Загрузить Документ
Получить свидетельство
о публикации
Задать вопрос
Задайть свой вопрос специалисту!
Поиск препаратов
Язык:
    На сайте вы найдете описание препаратов, инструкция по их применению и отзывы
    ВНИМАНИЕ! Вся информация взята из открытых источников и предоставляется исключительно в ознакомительных целях.

    Нофол капсулы по 1 мг №100 в контейнере

    Действующее вещество: Такролимус
    Лекарственная форма: Капсулы
    Фармакотерапевтическая группа: Иммунодепрессанты.

    Состав

    Действующее вещество: 1 капсула содержит такролимуса – 0,5 мг, 1 мг или 5 мг;

    вспомогательные вещества: гипромеллоза, натрия кроскармеллоза, лактозы моногидрат, магния стеарат.

    Лекарственная форма

    Капсулы.

    Фармакотерапевтическая группа

    Селективные иммуносупрессивные средства. Код АТС L04A D02.

    Клинические характеристики.

    Показания. Профилактика отторжения алотрансплантату печени, почек и сердца. Лечение отторжения алотрансплантату, в том числе резистентного к другим иммуносупрессивных препаратов.

    Противопоказания

    Известная гиперчувствительность к такролимуса (или другим макролидам) и другим ингредиентам препарата. Детский возраст до 5 лет (для данной лекарственной формы).

    Способ применения и дозы

    Терапия такролимусом проводится под внимательным наблюдением компетентного и адекватно оснащенного персонала. Лечение должно назначаться и в дальнейшем корректироваться врачами, имеющими опыт проведения иммуносупрессивной терапии у пациентов после трансплантации.

    Рекомендуемые начальные дозы препарата должны действовать исключительно как директива. Дозировка препарата должна базироваться на клинических симптомах отторжения, на индивидуальной переносимости пациента, учитывать результаты мониторинга уровней препарата в крови. Если клинические симптомы отторжения очевидны, нужно рассматривать изменение иммуносупрессивной терапии .

    Такролимус капсулы применяют перорально. Если потребуется, содержимое капсул можно растворить в воде и вводить через назогастральный зонд.

    Рекомендуется разделить суточную пероральную дозу препарата на два приема (например, утром и вечером). Капсулы следует принимать сразу же после извлечения их из блистерной упаковки. Капсулы необходимо проглотить, запивая жидкостью (лучше – водой).

    Для достижения максимальной абсорбции препарат следует принимать на пустой желудок (натощак) или, как минимум, за 1 ч до или через 2-3 ч после еды.

    Не отмечено заметного влияния пищи на абсорбцию препарата у пациентов с трансплантатом почки.

    Трансплантация печени

    Профилактика отторжения трансплантата – взрослые.

    Пероральную терапию Такролимусом необходимо начинать с дозировки 0,1–0,2 мг/кг/сут, распределив эту дозу на два приема (например, утром и вечером). Применение препарата следует начать примерно через 12 ч после окончания операции.

    Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь, проводят внутривенную терапию 0,01–0,05 мг/кг/сутки, как непрерывное 24-часовое вливание .

    Профилактика отторжения трансплантата – дети старше 5 лет.

    Начальную дозу препарата для перорального применения 0,3 мг/кг/сут следует разделить на два приема (например, утром и вечером). Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь, проводят внутривенную терапию 0,05 мг/кг/сутки, как непрерывное 24-часовое вливание .

    Корректировки дозы у посттрансплантацийний период – взрослые и дети старше 5 лет.

    Во время поддерживающей терапии дозировки Такролимуса, как правило, снижается. В некоторых случаях возможно отменить препараты сопутствующей иммуносупрессивной терапии, оставив Такролимус в качестве монотерапии. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса, поэтому возникает потребность в коррекции дозы препарата.

    Лечение отторжения – взрослые и дети.

    Для лечения эпизодов отторжения необходимо применение более высоких доз Такролимуса, вместе с дополнительной кортикостероїдною терапией и короткими курсами введения моно/поликлональных антител. Если отмечаются признаки токсичности, может потребоваться снижение дозы Такролимуса.

    При переводе пациентов на терапию Такролимусом рекомендуются те же начальные дозы, как и при первичной иммуносупрессии. При переводе пациентов с терапии циклоспорином на Такролимус смотри информацию в разделе: «Коррекция дозы препарата в особых популяциях пациентов. Переход с терапии циклоспорином».

    Трансплантация почки

    Профилактика отторжения трансплантата – взрослые.

    Пероральную терапию Такролимусом необходимо начинать с дозировки 0,2–0,3 мг/кг/сут, распределив эту дозу на два приема (например, утром и вечером). Терапию препаратом следует начинать в течение 24 ч после окончания операции.

    Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь, проводят внутривенную терапию 0,05–0,1 мг/кг/сутки, как непрерывное 24-часовое вливание .

    Профилактика отторжения трансплантата – дети старше 5 лет.

    Пероральную терапию Такролимусом необходимо начинать с дозировки 0,3 мг/кг/сут, распределив эту дозу на два приема (например, утром и вечером). Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь, проводят внутривенную терапию 0,075–0,1 мг/кг/сутки, как непрерывное 24-часовое вливание .

    Корректировки дозы у посттрансплантацийний период – взрослые и дети старше 5 лет.

    Во время поддерживающей терапии дозы Такролимуса уменьшаются. В некоторых случаях возможно отменить препараты сопутствующей иммуносупрессивной терапии, оставив Такролимус в качестве базового препарата двухкомпонентной терапии. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику Такролимуса, поэтому возникает потребность в коррекции дозы препарата.

    Лечение отторжения – взрослые и дети.

    Для лечения эпизодов отторжения необходимо применение более высоких доз Такролимуса, вместе с дополнительной кортикостероїдною терапией и короткими курсами введения моно/поликлональных антител. Если отмечаются признаки токсичности, может потребоваться снижение дозы Такролимуса.

    При переводе пациентов на терапию Такролимусом рекомендуются те же начальные дозы, как и при первичной иммуносупрессии. При переводе пациентов с терапии циклоспорином на Такролимус смотри информацию в разделе: «Коррекция дозы препарата в особых популяциях пациентов. Переход с терапии циклоспорином».

    Трансплантация сердца

    Профилактика отторжения трансплантата – взрослые.

    Такролимус может применяться вместе с индукцией антителами (с учетом отложенного начала терапии Такролимусом) или без назначения антител у клинически стабильных больных.

    После индукции антителами пероральную терапию Такролимусом необходимо начинать с дозировки 0,075 мг/кг/сут, распределив эту дозу на два приема (например, утром и вечером). Применение препарата следует начинать в течение 5 суток после завершения операции, как только стабилизируется клиническое состояние больного. Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь, проводят внутривенную терапию 0,01–0,02 мг/кг/сутки, как непрерывное 24-часовое вливание .

    Существует опубликован альтернативный подход, при котором пероральный прием Такролимуса начинается в течение 12 ч после трансплантации. Этот подход предназначен для пациентов без признаков нарушений функции внутренних органов (например, почки). В этом случае Такролимус в начальной дозе 2-4 мг/сут комбинируется с микофенолата мофетилом и кортикостероидами.

    Профилактика отторжения трансплантата – дети старше 5 лет.

    После трансплантации сердца у детей первичная иммуносупрессия Такролимусом может проводиться как вместе с индукцией антителами, так и самостоятельно.

    В случаях, когда индукция антителами не проводится, Такролимус назначают в инъекционной форме. Препарат вводится внутривенно инфузионно в течение 24 ч до достижения концентрации такролимуса в нерозведений крови 15-25 нг/мл. При первой же клинической возможности необходимо перевести пациента на пероральный прием препарата в начальной дозе 0,3 мг/кг/сутки, которая назначается через 8-12 ч после окончания внутривенной инфузии.

    После индукции антителами пероральную терапию Такролимусом необходимо начинать с дозировки 0,1–0,3 мг/кг/сут, распределив эту дозу на два приема (например, утром и вечером).

    Корректировки дозы у посттрансплантацийний период – взрослые и дети старше 5 лет.

    Во время поддерживающей терапии дозировки Такролимуса снижается. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику Такролимуса, поэтому возникает потребность в коррекции дозы препарата.

    Лечение отторжения – взрослые и дети старше 5 лет.

    Для лечения эпизодов отторжения необходимо применение более высоких доз Такролимуса вместе с дополнительной кортикостероїдною терапией и короткими курсами введения моно/поликлональных антител.

    При переводе взрослых пациентов на терапию Такролимусом начальную дозу препарата 0,15 мг/кг/сут следует разделить на два приема (например, утром и вечером).

    При переводе детей на терапию Такролимусом начальную дозу препарата 0,2-0,3 мг/кг/сут следует разделить на два приема (например, утром и вечером).

    Информация о переводе пациентов с терапии циклоспорином на Такролимус изложена в разделе «Коррекция дозы препарата в особых популяциях пациентов. Переход с терапии циклоспорином».

    Рекомендуемые дозировки после аллотрансплантации других органов

    Рекомендации относительно дозировки Такролимуса для пациентов после аллотрансплантации легкого, поджелудочной железы и кишечника основаны на данных отдельных проспективных клинических исследований. После трансплантации легкого Такролимус применяется в начальной дозе 0,10-0,15 мг/кг/сутки, аллотрансплантации поджелудочной железы – в начальной дозе 0,2 мг/кг/сутки. У пациентов после аллотрансплантации кишки начальная доза составляет 0,3 мг/кг/сутки.

    Коррекция дозы препарата в особых популяциях пациентов.

    Пациенты с печеночной недостаточностью. Пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью может потребоваться уменьшение дозы, чтобы поддерживать минимальный уровень препарата в рамках рекомендуемых градаций.

    Пациенты с почечной недостаточностью. Поскольку фармакокинетика Такролимуса не меняется в зависимости от функции почек, корректировка дозы не требуется. Однако, в связи с наличием у Такролимуса нефротоксического действия рекомендуется тщательно контролировать функцию почек (в том числе концентрацию креатинина в сыворотке крови, клиренс креатинина и уровень диуреза).

    Дети. Для достижения сходных уровней препарата в крови детям, как правило, нужны дозировки в 1,5–2 раза выше, чем взрослым.

    Пациенты пожилого возраста. В настоящее время отсутствуют данные о необходимости коррекции дозы для пациентов пожилого возраста.

    Переход с терапии циклоспорином. Сопутствующее применение циклоспорина и Такролимуса может увеличить период полувыведения циклоспорина и усилить токсические эффекты. Поэтому необходимо соблюдать осторожность при переводе пациентов с циклоспорина на терапию Такролимусом. Лечение Такролимусом следует начинать после оценки концентраций циклоспорина в крови больного и клинического состояния пациента. Прием препарата следует отложить при наличии повышенных уровней циклоспорина в крови больного. На практике лечение Такролимусом начиналось через 12-24 ч после прекращения приема циклоспорина. После перевода пациента необходимо продолжать мониторинг уровней циклоспорина в крови больного в связи с возможностью нарушений в клиренсе циклоспорина.

    Рекомендации по достижению необходимого уровня концентрации препарата в крови нерозведений

    Выбор дозировки препарата должен базироваться на результатах клинической оценки процесса отторжения и переносимости препарата каждым пациентом индивидуально. С целью оптимизации дозирования препарата используется определение концентрации Такролимуса в нерозведений крови с помощью иммунных методов, включая полуавтоматический иммуноферментный анализ на микрочастинках (МИФА). Сравнение данных по концентрации такролимуса в крови, опубликованных в литературе, с индивидуальными клиническими показателями необходимо проводить с осторожностью и на основании знаний и понимания метода оценки, который применялся.

    В раннем периоде после операции следует контролировать минимальные уровни Такролимуса в нерозведений крови. При пероральном применении для определения минимальных уровней препарата в крови необходимо получить образцы крови через 12 ч после его приема, непосредственно перед применением следующей дозы. Частота мониторинга уровня препарата в крови должна зависеть от клинических потребностей. Поскольку Такролимус является препаратом с низким уровнем клиренса, корректировка режима дозирования может занять несколько дней до того момента, когда изменения уровней препарата в крови станут очевидными. Минимальные уровни препарата в крови следует контролировать примерно два раза в неделю в течение раннего посттрансплантацийного периода, а затем периодически во время поддерживающей терапии. Также необходимо контролировать минимальные уровни Такролимуса в крови после изменения дозы препарата, изменения иммуносупрессивного режима или после совместного применения с препаратами, которые могут повлиять на концентрации Такролимуса в нерозведений крови.

    Результаты анализа клинических исследований позволяют предположить, что можно успешно проводить лечение большинства пациентов, если минимальные уровни Такролимуса в крови поддерживаются ниже 20 нг/мл. Интерпретируя данные относительно концентрации препарата в нерозведений крови, важно оценивать клиническое состояние пациента.

    В клинической практике в течение раннего периода после проведения трансплантации минимальные уровни препарата в нерозведений крови обычно колебались в пределах 5-20 нг/мл после трансплантации печени и 10-20 нг/мл после трансплантации почки и сердца. В дальнейшем, во время поддерживающей терапии после трансплантации печени, почки и сердца концентрации препарата в крови варьируют от 5 до 15 нг/мл.

    Побочные реакции

    Большинство из приведенных ниже побочных реакций обратимы и/или уменьшаются при снижении дозировки. При пероральном применении частота развития нежелательных реакций ниже, чем при внутривенном введении. Ниже приведены реакции в порядке в зависимости от частоты развития:

    Очень часто (> 1/10); часто (> 1/100, < 1/10); иногда (> 1/1000, < 1/100); редко (> 1/10000, < 1/1000); очень редко (< 1/10000, в том числе единичные случаи).

    Сердечно-сосудистая система

    Очень часто: артериальная гипертензия.

    Часто: ишемическая болезнь сердца, тахикардия, геморрагии, тромбоэмболические и ишемические проявления, кардиомиопатия, заболевания периферийных сосудов, нейроциркуляторная дистония по гипотоническому типу.

    Иногда: желудочковые аритмии и нарушения проводимости, отклонения в параметрах ЭКГ, инфаркт, сердечная недостаточность, шок, гипертрофия миокарда (желудочка или межжелудочковой перегородки), остановка сердца.

    Редко: перикардиальный выпот.

    Очень редко: отклонения в параметрах эхокардиограммы.

    Заболевания желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и печени

    Очень часто: диарея, тошнота и/или рвота.

    Часто: дисфункция ЖКТ (например, диспепсия); стоматиты и образование язв в ротовой полости; отклонения в уровнях ферментов печени, боль в животе, запор, изменение веса и потеря аппетита; воспаление, язвы и перфорации язв, кровотечения в ЖКТ; желтуха, заболевания желчных путей и желчного пузыря.

    Иногда: асцит, кишечная непроходимость (илеус), гастроэзофагеальный рефлюкс, повышение амилазы крови, поражение ткани печени, острый и хронический панкреатит.

    Редко: печеночная недостаточность, тромбоз артерий печени, окклюзия венозных сосудов печени, стеноз желчевыводящих путей.

    Кровь и лимфатическая система

    Часто: анемия, лейкопения, тромбоцитопения, геморрагия, лейкоцитоз, нарушение коагуляции.

    Иногда: недостаточность гематопоетичної системы, в том числе панцитопения, тромботическая микроангиопатия, нейтропения.

    Редко: тромбоцитопеническая пурпура, гипопротромбинемия.

    Эндокринная система

    Редко: гирсутизм.

    Почки и мочевая система

    Очень часто: нарушение функции почек (например, повышение уровня креатинина в сыворотке крови).

    Часто: почечная недостаточность, острая почечная недостаточность, олигурия, некроз почечных канальцев, токсическая нефропатия, симптомы поражения мочевого пузыря и уретры.

    Иногда: анурия, гемолитический уремический синдром.

    Очень редко: нефропатия, геморрагический цистит.

    Репродуктивная система и молочная железа

    Иногда: дисменорея и маточные кровотечения.

    Метаболизм и расстройство обмена веществ

    Очень часто: гипергликемия, гиперкалиемия, сахарный диабет.

    Часто: гипомагниемия, гиперлипидемия, гипофосфатемия, гипокалиемия, гиперурикемия, гипокальциемия, метаболический ацидоз, гипонатриемия, гиперволемия, нарушение аппетита, анорексия, гиперхолистеринемия, другие нарушения электролитного баланса,

    Иногда: дегидратация, гипопротеинемия, гиперфосфатемия, гипогликемия.

    Мышечно-скелетная система

    Часто: боли в конечностях, суставах, спине; судороги.

    Иногда: миастения, заболевания суставов.

    Психиатрические расстройства

    Очень часто: бессонница

    Часто: спутанность сознания и дезориентация, депрессия, подавленность, тревожность, нервозность, нарушения сна, кошмары, нарушение сознания, эмоциональная лабильность, галлюцинации.

    Иногда: психоз.

    Нервная система

    Очень часто: тремор, головная боль.

    Часто: нарушения чувствительности (например, парестезия и дизестезия), головокружение, возбуждение, периферическая нейропатия, судороги, дискоординация.

    Иногда: кома, цереброваскулярные расстройства, кровоизлияния в мозг, парезы и параличи, энцефалопатия, амнезия, нарушение речи.

    Редко: повышение мышечного тонуса.

    Очень редко: миастения

    Органы зрения

    Часто: нарушения зрения, фотофобия, заболевания глаз.

    Иногда: катаракта

    Редко: слепота.

    Органы слуха

    Часто: звон в ушах.

    Иногда: тугоухость.

    Редко: нейросенсорная глухота.

    Очень редко: ухудшение слуха.

    Система дыхания

    Часто: одышка, нарушение респираторной функции, плевральный выпот, фарингиты, кашель, воспаление слизистой оболочки носа.

    Иногда: дыхательная недостаточность, астма, бронхоспазм, ателектазия.

    Редко: острая дыхательная недостаточность.

    Кожа

    Часто: зуд, облысение, сыпь, повышенная потливость, воспаление сальных желез.

    Иногда: дерматиты, фоточувствительность.

    Редко: синдром Лайелла (токсический эпидермальный некроз).

    Очень редко: синдром Стивенса-Джонсона.

    Новообразования доброкачественные и злокачественные

    Пациенты, которые получали иммуносупрессивную терапию, входят в группу повышенного риска развития злокачественных опухолей. При применении такролимуса отмечено развитие как доброкачественных, так и злокачественных опухолей, в том числе вируса Эпштейн-Барр - ассоциированных (EBV) лимфопролиферативных заболеваний и рака кожи.

    Реакции гиперчувствительности

    У пациентов, получающих Такролимус, были отмечены аллергические и анафилактические реакции.

    Инфекции и инвазии

    У пациентов, получающих такролимус, как и при лечении другими иммуносупрессивными препаратами, риск развития инфекционных заболеваний (вирусных, бактериальных, грибковых, протозойных) повышается. Может ухудшиться течение ранее диагностированных инфекционных заболеваний.

    Общие расстройства

    Часто: астенические состояния, лихорадка, отеки, боль и дискомфорт, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови, рост веса, ощущение жара.

    Иногда: полиорганная недостаточность, гриппоподобный синдром, ощущение жара, ощущения сжатия в груди, пугливость, рост уровня лактата дегидрогеназы в крови, уменьшение веса.

    Редко: жажда, слабость, вялость, снижение подвижности, язва.

    Очень редко: увеличение жировой клетчатки.

    Повреждения, интоксикация и процедурные осложнения

    Часто: первичная дисфункция трансплантата.

    Передозировка

    Клинический опыт лечения передозировки ограничен. Отмечены несколько случаев случайной передозировки препарата, при этом наблюдались следующие симптомы: тремор, головная боль, тошнота, рвота, инфекции, крапивница, летаргия, увеличение уровня азота мочевины крови и повышение сывороточных концентраций креатинина и роста уровней аланин аминотрансферазы.

    Специфический антидот к Такролимуса отсутствует. Если развилось передозировки необходимо принять стандартнихи средств поддержки и провести симптоматическое лечение.

    В связи с высоким молекулярным весом, плохой растворимостью в воде и связыванием с эритроцитами и белками плазмы крови в значительной степени ожидается, что при передозировке Такролимуса диализ не будет эффективным. У отдельных больных с очень высокими уровнями препарата в плазме крови, гемофильтрация и диафильтрация оказались эффективными, снижая токсические концентрации препарата. В случаях развития интоксикации после перорального приема препарата может помочь промывание желудка и/или прием адсорбентов (таких как активированный уголь).

    Применение в период беременности или кормления грудью

    Препарат может проникать сквозь плаценту. Так как безопасность применения Такролимуса у беременных женщин не установлена, не следует назначать этот препарат беременным женщинам, за исключением случаев, когда полученная польза от лечения оправдывает потенциальный риск для плода.

    Такролимус выделяется с грудным молоком. Поскольку нельзя исключить негативное влияние на новорожденных детей, женщины, принимающие препарат, должны прекратить кормление грудью.

    Дети

    Препарат в данной лекарственной форме применяют у детей старше 5 лет (у детей до 5 лет Такролимус применяют в другой лекарственной форме).

    Особенности применения

    В начальный период после проведения трансплантации необходимо осуществлять постоянный мониторинг следующих параметров: ад, ЭКГ, неврологический и визуальный статус, уровни глюкозы в крови натощак, электролиты (особенно калий), показатели функции печени и почек, параметры клинического анализа крови, показатели коагуляции и определение белков в плазме крови.

    Как и при применении других иммуносупрессивных препаратов, вследствие потенциального риска развития злокачественных изменений на коже, следует ограничить воздействие солнечных лучей и УФ-излучения, защищая кожу одеждой и используя кремы с высоким фактором защиты.

    Травяных препаратов, содержащих зверобой продырявленный, или других травяных препаратов нужно избегать, назначая Такролимус, через риск взаимодействий, которые приводят к уменьшению концентрации препарата в крови и уменьшение его клинического эффекта.

    Рекомендуется контролировать уровень Такролимуса в крови в течение эпизодов поноса.

    Необходимо избегать одновременного назначения Такролимуса и препаратов циклоспоринового ряда.

    Больные, которые перед Такролисусом принимали циклоспорини, должны находиться под тщательным наблюдением врача.

    В отдельных случаях наблюдалось развитие гипертрофии желудочка или гипертрофии межжелудочковой перегородки сердца, зарегистрированных как кардиомиопатии. В большинстве случаев эти проявления были обратимыми, развиваясь, в основном, у детей, у которых минимальные концентрации Такролимуса в крови намного превышали рекомендуемые максимальные уровни. Другими факторами, которые повышают риск развития вышеприведенных клинических состояний, являлись: ранее существовавшие заболевания сердца, прием кортикостероидов, гипертензия, дисфункции почек или печени, инфекции, избыток жидкости в организме и отеки. Соответственно, такие пациенты, как дети и те, которые получают значительную иммуносупрессивную терапию, должны находиться под постоянным контролем такими методами, как эхокардиография или кардиография перед трансплантацией и после ( сначала через 3 месяца, а затем через 9-12 месяцев). В случаях дальнейшего развития указанных эффектов следует рассматривать вопрос о снижении дозы Такролимуса или об изменении имуносупресанта.

    Как и при применении других потенциальных иммуносупрессивных препаратов, у пациентов, получавших Такролимус, отмечено развитие EBV лимфопролиферативных нарушений. У больных, которых перевели на терапию Такролимусом, это может быть вызвано избыточной иммуносупрессией до начала применения данного препарата. Пациентам, которых перевели на терапию Такролимусом, было запрещено сопутствующее приемки антилимфоцитарної терапии. В очень маленьких (возраст до 2 лет) EBV-серо-негативных детей отмечен повышенный риск развития лимфопролиферативных заболеваний (для этой группы пациентов до начала применения Такролимуса необходимо серологическое определение вируса EBV).

    Поскольку Такролимус содержит лактозу, под особым наблюдением должны быть пациенты, которые имеют наследственную неприемлемости галактозы или нарушение глюкозо-галактозы в качестве составной метаболизма.

    Способность влиять на скорость реакций при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами

    Такролимус может вызвать визуальные и неврологические нарушения. Пациенты, у которых развились такие нарушения, не должны управлять автомобилем или работать с механизмами. Это воздействие может усиливаться при одновременном приеме Такролимуса с алкоголем.

    Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

    Фармакокинетические взаимодействия. Такролимус в значительной степени метаболизируется печеночным микросомальним цитохромом Р450ЗА4 изоэнзимом (CYP3A4). Сопутствующее приема лекарственных или растительных препаратов, которые ингибируют или индуцируют CYP3A4, может повлиять на метаболизм Такролимуса и ,таким образом, снизить или повысить уровни Такролимуса в крови.

    Такролимус также оказывает широкое и мощное воздействие на CYP3A4-зависимый метаболизм; таким образом, совместное применение Такролимуса с препаратами, которые метаболизируются CYP3A4 - зависимыми путями, может повлиять на метаболизм этих лекарств (например кортизон, тестостерон).

    Такролимус в значительной степени связывается с белками плазмы крови. Следует учесть возможные взаимодействия с другими препаратами, которые являются високоафинними к белкам крови (например нестероидные противовоспалительные средства, пероральные антикоагулянты или пероральные противодиабетические препараты).

    Фармакодинамические взаимодействия. Сопутствующее приема Такролимуса с препаратами, которые имеют нефротоксические или нейротоксические эффекты, может повысить уровень токсичности (например, аминогликозиды, ингибиторы гиразы (ДНК-топоизомераза II рода), ванкомицин, котримоксазол, нестероидные противовоспалительные препараты, ганцикловир или ацикловир).

    Поскольку лечение Такролимусом может сопровождаться развитием гиперкалиемии или усилить ранее существующую гиперкалиємию, следует избегать: избыточного приема калия, применения калийсберегающих диуретиков (например, амилорид, триамтерен или спиронолактон).

    Другие взаимодействия.

    Во время применения Такролимуса эффективность вакцин уменьшается, и следует избегать введения живых атенуйованих вакцин.

    Клинически значимые взаимодействия.

    Следующие взаимодействия Такролимуса с препаратами сопутствующей терапии наблюдались при клинических исследованиях. Основной механизм взаимодействия известен. Препараты, отмеченные звездочкой, требуют изменения дозировки Такролимуса практически у всех пациентов. Другие препараты, которые приведены ниже, могут требовать коррекции дозировки в отдельных случаях.

    Следующие препараты ингибируют CYP3A4 и повышают уровни Такролимуса в крови:

    • кетоконазол*, флюконазол*, итраконазол*, клотримазол, вориконазол*;
    • нифедипин, никардипин;
    • эритромицин*, кларитромицин, джозамицин;
    • ингибиторы ВИЧ протеаз;
    • даназол, этинилэстрадиол;
    • омепразол;
    • антагонисты кальциевых каналов, такие как дилтиазем;
    • нефазодон.

    Следующие препараты индуцируют CYP3A4 и понижают уровни Такролимуса в крови:

    • рифампицин* (рифампин);
    • фенитоин*;
    • фенобарбитал;
    • зверобой продырявленный.

    Такролимус повышал уровень фенитоина в крови. Отмечено, что метилпреднизолон как повышал, так и понижал уровни Такролимуса в плазме крови. Наблюдалось усиление нефротоксичности после применения любого из следующих препаратов совместно с такролимусом:

    • амфотерицин В;
    • ибупрофен.

    Показано, что период полувыведения циклоспорина рос при одновременном применении с Такролимусом. Кроме того, могут развиваться синергетические/аддитивные эффекты. Учитывая эти причины, не рекомендуется комбинированное применение циклоспорина и Такролимуса.

    Такролимус несовместим с поливинилхлоридом (PVC). Если содержимое капсул необходимо вводить через назогастральный зонд, последний не должен содержать поливинилхлорид.

    Взаимодействие с пищей. Отмечено, что грейпфрутовый сок повышает уровень Такролимуса в крови за счет ингибирования активности CYP3A4.

    Потенциальные взаимодействия.

    Вещества, которые ингибируют систему цитохрома Р450 . На основе результатов исследований in vitro такие вещества можно рассматривать как потенциальные ингибиторы метаболизма: бромокриптин, кортизон, дапсон, эрготамин, гестоден, лидокаин, мефенитоїн, миконазол, мидазолам, нилвадипин, поретидрон, квинидин, тамоксифен (триацетил), олеандомицин и верапамил.

    Вещества, которые индуцируют систему цитохрома Р450 . Карбамазепин, метамизол и изониазид индуцируют цитохром Р450 ЗА.

    Ингибирование Такролимусом метаболизма, опосредованный системой цитохрома Р450 ЗА других веществ. Так как Такролимус может влиять на метаболизм стероидных контрацептивов, особое внимание следует уделить решению о мерах защиты от беременности.

    В щелочной среде Такролимус не является стабильным.

    Фармакологические свойства

    Фармакодинамика. На молекулярном уровне эффекты Такролимуса предопределяются связыванием с цитозольним белком (FKBP12), который отвечает за внутриклеточную аккумуляцию препарата. Комплекс FKBP12-такролимус специфически и конкурентно связывается с кальциневрином и ингибирует его, что приводит к кальцийзалежного ингибированию Т-клеточных сигнальных путей трансдукции, таким образом предотвращает транскрипции дискретной группы лимфокинних генов.

    Такролимус представляет собой высокоактивный иммуносупрессивным препарат, который подавляет формирование цитотоксических лимфоцитов, которые, в основном, отвечают за отторжение трансплантата, снижают активацию Т-клеток, зависимую от Т-хелперов пролиферацию В-клеток, а также формирование лимфокинов (таких как интерлейкины-2, -3 и g-интерферон), экспрессию рецептора интерлейкина-2.

    Фармакокинетика.

    Абсорбция. Такролимус абсорбируется из желудочно-кишечного тракта; основным местом абсорбции является верхний отдел желудочно-кишечного тракта.

    Концентрации (Смах) Такролимуса в крови достигают пика примерно через 1-3 часа. У некоторых пациентов препарат абсорбируется длительный период, достигая относительно ровного профиля абсорбции. Средние значения параметров абсорбции следующие:

    Популяция
    Дозировка
    (мг/кг/сутки)
    Смах
    (нг/мл)
    Тмах
    (час)
    Биодоступность
    (%)
    Трансплантат печени взрослого человека
    (равновесная концентрация)
    0,30
    74,1
    3,0
    21,8 (± 6,3)
    Трансплантат печени ребенка
    (равновесная концентрация)
    0,30
    37,0 (± 26,5)
    2,1 (± 1,3)
    25 (± 20)
    Трансплантат почки взрослого человека
    (равновесная концентрация)
    0,30
    44,3 (± 21,9)
    1,5
    20,1 (± 11,0)

    После перорального применения (0,30 мг/кг/сутки) препарата пациентами с трансплантатом печени у большинства больных равновесные концентрации Такролимуса досягались в течение 3 дней.

    У пациентов с трансплантатом печени в стабильном состоянии биодоступность Такролимуса снижалась при пероральном применении препарата после приема пищи с умеренным содержанием жиров. Было отмечено также понижение площади под фармакокинетической кривой AUC (27%), максимальной концентрации Смах (50%) и увеличение Tмах (173%) в нерозведений крови. При одновременном применении препарата с пищей снижалась скорость и степень абсорбции Такролимуса. Выделение желчи не влияет на абсорбцию Такролимуса.

    Наблюдается сильная корреляция между AUC и минимальными уровнями препарата в нерозведений крови при достижении равновесного состояния, через что мониторинг минимальных уровней препарата в нерозведений крови может помочь в адекватной оценке системного влияния препарата.

    Распределение

    В системном кровотоке Такролимус в значительной степени связывается с эритроцитами. Соотношение неразведенная кровь/плазменная концентрация составляет примерно 20:1. В плазме крови препарат в значительной степени связывается (> 98,8%) с белками, в основном с сывороточными альбумином и α-1-кислым гликопротеином.

    Такролимус широко распределяется в организме. Равновесный объем распределения на основе плазменных концентраций составляет примерно 1 300л (здоровые добровольцы). Соответствующий показатель на основе неразведенной крови в среднем 47,6 л.

    Такролимус – препарат с низким уровнем клиренса. У здоровых добровольцев среднее значение общего клиренса, оцениваемого по концентрациям препарата в нерозведений крови составляет 2,25 л/час. У взрослых пациентов с трансплантатом печени и почки значения этого параметра составили 4,1 л/ч и 6,7 л/ч соответственно. У детей с трансплантатом печени значение общего клиренса примерно в 2 раза выше, чем у взрослых больных с трансплантатом печени.

    Период полувыведения Такролимуса является длительным и переменным. У здоровых добровольцев среднее значение периода полувыведения из неразведенной крови составляет примерно 43 час. У взрослых пациентов и детей с трансплантатом печени период полувыведения в среднем составляет 11,7 ч и 12,4 ч соответственно, по сравнению с 15,6 ч у взрослых пациентов с трансплантатом почки.

    Метаболизм

    При использовании in vitro моделей выявлены восемь метаболитов, среди которых только один метаболит имеет существенную иммуносупрессивную активность.

    Такролимус в значительной степени метаболизируется печеночным микросомальним цитохромом Р450ЗА4 изоэнзимом (CYP3A4).

    Элиминация

    После перорального введения такролимуса, меченного 14С изотопом, большинство радиоактивномиченого препарата выводилось с фекалиями. Приблизительно 2% выводится с мочой. Менее 1% неизмененного Такролимуса было выявлено в моче и фекалиях, что указывает на то, что Такролимус почти полностью метаболизируется до элиминации. Основным путем элиминации является желчь.

    Фармацевтические характеристики.

    Основные физико-химические свойства

    капсулы 0,5 мг: капсулы размера «5» твердые желатиновые красного цвета, на которых напечатано «ETHEX» на крышечке и «516» – на корпусе, содержимое – порошок от белого до почти белого цвета;

    капсулы 1 мг: капсулы размера «5» твердые желатиновые зеленого цвета, на которых напечатано «ETHEX» на крышечке и «517» на корпусе, содержимое – порошок от белого до почти белого цвета;

    капсулы 5 мг: капсулы размера «4» твердые желатиновые зеленовато-голубого цвета, на которых напечатано «ETHEX» на крышечке и «518» – на корпусе, содержимое – порошок от белого до почти белого цвета.

    Срок годности

    2 года.

    Условия хранения

    Хранить в недоступном для детей месте, при температуре не выше 25°С.

    Упаковка

    По 100 капсул в пластиковом контейнере.

    Категория отпуска

    По рецепту.

    Производитель

    СТРАЙДС АРКОЛАБ ЛТД.

    Местонахождение

    36/7, Сурагайаканахали, Индлавади Кросс, Анекал Талук, Бангалор-562106, Индия.

    Внимание! Текст описания препарата "Нофол капсулы по 1 мг №100 в контейнере" предоставлен для общей информации и ознакомления и является упрощённым вариантом официальной аннотации к лекарству. Перед приобретением и использованием препарата обязательно обратитесь к врачу и получите профессиональные рекомендации. Данный текст размещён на портале сугубо для ознакомительных целей и не может служить основанием для самолечения. Только врач может выносить решение о назначении того или иного лекарства, определять дозу и график приёма.

    Оставить комментарий может только зарегестрированный пользователь (Войти и Регистрация)

    Вы будете первым кто оставил комментарий к этой записи
    Top