Загрузить Документ
Получить свидетельство
о публикации
Задать вопрос
Задайть свой вопрос специалисту!
Поиск препаратов
Язык:
    На сайте вы найдете описание препаратов, инструкция по их применению и отзывы
    ВНИМАНИЕ! Вся информация взята из открытых источников и предоставляется исключительно в ознакомительных целях.

    Ксарелто таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 15 мг №42 (14х3)

    Действующее вещество: Ривароксабан
    Лекарственная форма: Таблетки
    Фармакотерапевтическая группа: Антитромботичний засіб. Антагоніст вітаміну К.
    Внешний вид препарата: Ксарелто таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 15 мг №42 (14х3) Внешний вид упаковки может отличаться от указанных.

    Состав

    действующее вещество: ривароксабан;

    1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 15 мг ривароксабана;

    1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 20 мг ривароксабана;

    вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, гипромеллоза 5 ср, гипромеллоза 15 ср, лактозы моногидрат, магния стеарат, натрия лаурилсульфат, макрогол 3350, титана диоксид (Е 171), железа оксид красный (Е 172).

    Лекарственная форма

    Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

    Основные физико-химические свойства:

    таблетки, покрытые оболочкой по 15 мг: круглые двояковыпуклые таблетки красного цвета с треугольником и цифрой 15 с одной стороны и хрестовидним надписью BAYER – с другой.

    таблетки, покрытые оболочкой по 20 мг: круглые двояковыпуклые таблетки коричневато-красного цвета с треугольником и цифрой 20 с одной стороны и хрестовидним надписью BAYER – с другой.

    Фармакотерапевтическая группа

    Антитромботические средства. Код АТХ B01A F01.

    Фармакологические свойства

    Фармакодинамика.

    Механизм действия

    Ривароксабан ‑ высокоселективный прямой ингибитор фактора Ха, который обладает достаточно высокой биодоступностью при пероральном применении. Блокирование активности фактора Ха прерывает внутренний и внешний пути коагуляционного каскада, и, как следствие, подавляется формирование тромбина и образованию тромба. Ривароксабан не подавляет активность тромбина (активированного фактора II) и не влияет на тромбоциты.

    Фармакодинамические эффекты

    При применении у людей отмечено дозозависимое ингибирование активности фактора Ха.При использовании теста Neoplastin ривароксабан проявляет дозозависимый влияние на протромбиновое время, что достоверно коррелирует с концентрациями в плазме крови (r=0,98). При использовании других тестов/наборов результаты будут другими. Показания прибора следует снимать в секундах, поскольку МНО (международное нормализованное отношение) откалиброванные и провалідоване только для кумаринов и его нельзя применять для других антикоагулянтов.

    У пациентов, получающих ривароксабан для лечения ТГВ, ТЭЛА и профилактике рецидивов ТГВ и ТЭЛА, 5/95-процентилів для протромбина (Neoplastin) через 2-4 часа после приема таблетки (то есть во время достижения максимального эффекта) колеблются от 17 до 32 секунд для таблеток по 15 мг 2 раза сутки или от 15 до 30 секунд - для таблеток по 20 мг 1 раз в сутки соответственно.При минимальной концентрации ривароксабана (через 8-16 часов после приема таблетки) 5/95 процентилів на фоне дозы 15 мг ривароксабана дважды в сутки колеблются от 14 до 24 сек, а для дозы 20 мг ривароксабана один раз в сутки (через 18-30 часов после приема таблетки) – от 13 до 20 сек.

    У пациентов с неклапанною фибрилляцией предсердий, получающих ривароксабан для профилактики инсульта и системной эмболии, 5/95-процентилів для протромбина (Neoplastin) через 1-4 часа после приема таблетки (то есть во время достижения максимального эффекта) колеблются от 14 до 40 секунд у пациентов, которые получали по 20 мг 1 раз в сутки, или от 10 до 50 секунд у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести, которые применяли по 15 мг 1 раз в сутки.При минимальной концентрации (через 16-36 часов после приема таблетки) 5/95 процентилів у пациентов, которые получают препарат в дозе 20 мг 1 раз в сутки, колеблются от 12 до 26 секунд, у больных с почечной недостаточностью средней степени тяжести, которые получают препарат в дозе 15 мг 1 раз в сутки – от 12 до 26 секунд.

    В ходе клинико-фармакологического исследования по изучению угнетение фармакодинамики ривароксабана у здоровых взрослых добровольцев (n=22) проводилась оценка влияния одноразовых доз (50 МЕ/кг) концентратов протромбинового комплекса (РСС) двух различных типов: РСС из 3 факторов (факторы II, IX и Х) и РСС из 4 факторов (факторы II, VII, IX и Х). При применении РСС из 3 факторов наблюдалось снижение средних значений ПВ (Neoplastin) примерно на 1,0 секунду за 30 минут, а на фоне РСС из 4 факторов значения снизились на около 3,5 секунды.Зато РСС из 3 факторов имел мощнее и быстрее общее влияние на угнетение изменений в образовании эндогенного тромбина, чем РСС из 4 факторов (см. раздел «Передозировка»).

    Также ривароксабан дозозависимо повышает активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и результат HepTest; однако эти параметры не рекомендуется использовать для оценки фармакодинамических эффектов ривароксабана. В период лечения ривароксабаном проводить мониторинг параметров свертывания крови не требуется. Однако в случае клинической необходимости уровень ривароксабана может быть измерен с помощью калиброванных количественных анти-фактор Ха тестов (см. раздел «Фармакокинетика»).

    Клиническая эффективность и безопасность

    Профилактика инсульта и системной эмболии при неклапанній фибрилляции предсердий

    Клиническая программа исследований препарата Ксарелто® была разработана с целью демонстрации эффективности применения Ксарелто® для профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанною фибрилляцией предсердий.

    В базовом двойном слепом исследовании ROCKET AF приняли участие 14 264 пациенты, часть из которых получала Ксарелто® в дозе 20 мг 1 раз в сутки (пациенты с клиренсом креатинина

    30-49 мл/мин – 15 мг один раз в сутки), другая часть - варфарин с титрованием до целевого уровня международного нормализованного отношения (МНО) 2,5 (терапевтический диапазон 2,0-3,0).

    Средняя продолжительность лечения составила 19 месяцев, а самая длинная продолжительность лечения – до

    41 месяца.

    34,9 % пациентов получали сопутствующую терапию ацетилсалициловой кислотой и 11,4 % принимали антиаритмические средства III класса, в том числе амиодарон.

    Ксарелто® не уступает варфарину по эффективности в первичной совокупной конечной точке (инсульт и системная эмболия за пределами ЦНС). Среди пациентов, которые получали лечение согласно протоколу в период приема препаратов, 188 первичных случаев инсульта и системной эмболии (1,71 % на год) развились на ривароксабані и 241 (2,16 % в год) – на варфарине (ОР 0,79; 95% ДИ, 0,66-0,96; Р<0,001 по показателю «не уступает»).Среди всех пациентов, которые рандомизированы и проанализированы в период приема препаратов первичные события определялись у 269 пациентов на ривароксабані (2,12 % в год) и 306 на варфарине (2,42 % в год) (ОР 0,88; 95 % ДИ, 0,74-1,03; Р <0,001 по показателю «не уступает»; Р=0.117 по показателю «превосходит»).

    Среди пациентов, которые получали варфарин, показатель МНО находилось в пределах терапевтического диапазона (от 2 до 3) в среднем 55 % времени (медиана 58 %, інтерквартильний диапазон – от

    43 до 71). Эффективность ривароксабана не отличалась в зависимости от показателя времени в терапевтическом диапазоне МНО в квартилях одинакового размера (Г=0,74 для взаимодействия). В пределах самого квартиль (соответственно до значений в исследовательском Центре), отношение рисков на ривароксабані сравнению с варфарином составило 0,74 (95 % ДИ, 0,49–1,12).

    Пациенты, которые проходят процедуру кардіоверсії

    Проводилось проспективное рандомизированное открытое многоцентровое поисковое исследование с маскировкой критериев оценки (X-VERT), в котором приняли участие 1504 пациенты (ранее лечились пероральными антикоагулянтами или не получали в прошлом такой терапии) с неклапанною фибрилляцией предсердий и запланированной процедурой кардіоверсії, в котором сравнивалась эффективность ривароксабана и скорректированной дозы антагонисту витамина К (рандомизация в соотношении 2:1) для предупреждения сердечно-сосудистых осложнений.

    Применялась кардиоверсия под контролем чреспищеводной эхокардиографии (ЧСЕхо-КГ)

    (1-5 дней предыдущего лечения) или традиционная кардиоверсия (минимум три недели предыдущего лечения). Наступления первичной конечной точки эффективности (комбинация инсульта, транзиторной ишемической атаки, системной эмболии вне ЦНС, инфаркта миокарда и смерти вследствие сердечно-сосудистой патологии) отмечалось у 5 (0,5 %) пациентов из группы, получавшей ривароксабан (n=978), и у 5 (1,0 %) пациентов из группы, которая лечилась антагонистом витамина К (n=492; относительный риск 0,50; 95% ДИ 0,15-1,73; модифицированная популяция пациентов, которым было назначено лечение).События первичной точки безопасности (массивные кровотечения) наблюдались у

    6 (0,6 %) и 4 (0,8 %) пациентов, соответственно, в группах лечения ривароксабаном (n=988) и антагонистом витамина К (n=499) (относительный риск 0,76; 95 % ДИ 0,21-2,67; выборка для оценки безопасности). В этом поисковом исследовании при проведении кардіоверсії эффективность и безопасность оказались сопоставимыми в группах лечения ривароксабаном и антагонистами витамина К.

    Лечение ТГВ, ТЭЛА и профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА

    Программа клинических исследований Ксарелто® была разработана с целью демонстрации эффективности Ксарелто® в качестве препарата для первичной и длительной терапии острого ТГВ и ТЭЛА и предупреждение их рецидивов.

    В ходе трех рандомизированных контролируемых клинических исследований фазы III было изучено более 9400 пациентов (исследования Einstein DVT, Einstein PE и Einstein Extension) и дополнительно проведен сводный анализ по заданным параметрам исследований Einstein DVT и Einstein PE. Общая продолжительность комплексного лечения во всех исследованиях составляла максимум 21 месяц.

    В исследовании Einstein DVT изучались 3449 пациентов с острым ТГВ с целью лечения ТГВ и предотвращения повторного развития ТГВ и ТЭЛА (пациенты с клиническими проявлениями ТЭЛА не включались в это исследование). Продолжительность лечения составила 3, 6 и 12 месяцев, в зависимости от клинической оценки врача.

    В течение первых 3 недель терапии для лечения ТГВ применялся ривароксабан в дозе 15 мг дважды в сутки. После окончания этого периода пациенты получали ривароксабан в дозе 20 мг

    1 раз в сутки.

    В исследовании Einstein PE изучались 4832 пациенты с острой ТЭЛА с целью лечения ТЭЛА и профилактике рецидивов ТГВ и ТЭЛА. Продолжительность лечения составила 3, 6 и 12 месяцев, в зависимости от клинической оценки врача.

    Как первичная терапия острой ТЭЛА применяли ривароксабан в дозе 15 мг дважды в сутки в течение трех недель. Далее лечение продолжалось ривароксабаном в дозе 20 мг 1 раз в день.

    В обоих исследованиях, Einstein DVT и Einstein PE, сравнительные режимы лечения состояли из терапии эноксапарином в течение по крайней мере 5 дней в комбинации с антагонистом витамина к до достижения терапевтического диапазона ПВ/МНО (≥2,0). Далее лечение продолжалось антагонистом витамина К в дозе, необходимой для поддержания значения ПВ/МНО в пределах терапевтического диапазона 2-3.

    В исследовании Einstein Extension изучались 1197 пациентов с ТГВ или ТЭЛА с целью профилактики повторного возникновения ТГВ и ТЭЛА. Продолжительность лечения дополнительно составляла 6 или 12 месяцев у пациентов, завершивших 6 или 12-месячный курс терапии венозной тромбоэмболии, в зависимости от клинической оценки врача.Ксарелто в дозе 20 мг 1 раз в сутки сравнивался с плацебо.

    Во всех исследованиях фазы III применяли одинаковые заранее определенные первичные и вторичные показатели эффективности. Первичным показателем эффективности были рецидивы ВТЭ с клиническими проявлениями определены как совокупность повторного ТГВ или летального или нелетального ТЭЛА.

    Вторичный показатель эффективности определялась как совокупность рецидивов ТГВ, нелетального ТЭЛА и смертельных случаев по всем причинам.

    В исследовании Einstein DVT ривароксабан продемонстрировал не меньшую эффективность, чем эноксапарин/антагонист витамина К за первичным показателем эффективности (р<0,0001) (по показателю «не уступает»); соотношение рисков: 0,680 (0,443-1,042), р=0,076 (по показателю «превосходит»).

    В исследовании Einstein PE ривароксабан не уступает эноксапарина/антагонисту витамина К относительно первичного показателя эффективности (р=0,0026 (по показателю «не уступает»); соотношение рисков: 1,123 (0,749-1,684)).

    В исследовании Einstein Extension ривароксабан продемонстрировал преимущество по отношению к плацебо в отношении первичных и вторичных показателей эффективности.Частота событий главного показателя безопасности (массивные кровотечения) у пациентов, получавших Ксарелто® по 20 мг 1 раз в сутки, была количественно незначительно выше по сравнению с плацебо. Частота возникновения событий вторичного показателя безопасности (массивные или клинически значимые немассивные кровотечения) была выше у пациентов, получавших Ксарелто® по 20 мг в сутки по сравнению с плацебо.

    Применение детям

    Европейское Медицинское Агентство отложила обязательства в отношении представления результатов исследований по применению Ксарелто® в одной или нескольких подгруппах представителей детской популяции для лечения тромбоэмболических осложнений.

    Европейское Медицинское Агентство отказалось от права требовать исполнения обязательства в отношении представления результатов исследований по применению Ксарелто® во всех подгруппах представителей детской популяции для лечения тромбоэмболических осложнений. Для ознакомления с информацией о применении препарата детям см. раздел «Дети».

    Фармакокинетика.

    Всасывание и биодоступность

    Ривароксабан быстро всасывается; максимальная концентрация (Сmax.) достигается через

    2-4 часа после приема таблетки.

    Абсолютная биодоступность ривароксабана после применения дозы высокая и составляет 80-100 % для таблеток по 2,5 мг и 10 мг, независимо от приема пищи. Потребление пищи не влияет на показатели AUC (площадь под кривой зависимости концентрация – время) или Cmax ривароксабана в дозе 2,5 мг и 10 мг.

    При приеме натощак в связи со снижением всасывания для таблеток ривароксабана по 20 мг была определена биодоступность 66 %. При применении Ксарелто® 20 мг вместе с пищей было установлено, что средний показатель AUC увеличивается на 39 %, по сравнению с приемом таблеток натощак, что указывает на почти полное всасывание и высокую биодоступность при пероральном приеме. Ксарелто® 15 мг и 20 мг следует принимать во время еды (см. раздел «Способ применения и дозы»).

    Фармакокинетика ривароксабана приближается к линейной при применении в дозах до 15 мг

    1 раз в сутки натощак. При приеме во время еды фармакокинетика таблеток Ксарелто®

    15 мг и 20 мг является пропорционально зависимой от дозы. При использовании высоких доз абсорбция ривароксабана ограничивается параметрами растворимости, при этом на фоне высоких доз отмечается снижение биодоступности и степени всасывания.

    Фармакокинетика ривароксабана характеризуется умеренной изменчивостью; индивидуальная вариабельность (вариационный коэффициент) составляет от 30 % до 40 %.

    Всасывание ривароксабана зависит от места высвобождения лекарственного средства в желудочно-кишечном тракте. Отмечается 29 % и 56 % снижение AUC и Cmax при применении гранулята ривароксабана, с высвобождением действующего вещества в проксимальном отделе тонкого кишечника по сравнению с таблетованою форме.Экспозиция уменьшается еще больше при высвобождении действующего вещества в дистальном отделе тонкого кишечника или восходящей части ободочной кишки.Необходимо избегать введения ривароксабана дистальнее желудка, поскольку это может привести к снижению всасывания и соответствующего влияния на экспозицию.

    Биодоступность (AUC и Cmax) была сопоставима для ривароксабана 20 мг назначенного перорально в виде измельченной таблетки смешанной с яблочным пюре или водой, введенного через желудочный зонд сразу после жидкой пищи, и для приема целой таблетки. Учитывая предполагаемый дозопропорційний фармакокинетический профиль ривароксабана, результаты данного исследования по биодоступности, вероятно, могут касаться и более низких доз ривароксабана.

    Распределение

    Связывание с белками плазмы у человека является высоким и составляет около 92% - 95%, при этом основным связывающим компонентом является сывороточный альбумин. Объем распределения – умеренный, Vss (объем распределения в равновесном состоянии) составляет почти 50 л.

    Метаболизм и выведение из организма

    Почти 2/3 принятой дозы ривароксабана метаболизируется с последующим выводом половины метаболитов почками, а другой половины – с калом. Остальные (1/3) принятой дозы выводится непосредственно почками в виде неизмененного действующего вещества с мочой преимущественно путем активной почечной секреции.

    Метаболизм ривароксабана обеспечивается изоферментами CYP3A4, CYP2J2 и независимыми от системы цитохрома CYP механизмами. Основными участками биотрансформации является морфолінова группа, претерпевает окислительного разложения, и амидные группы, которые подлежат гидролиза. Исходя из полученных in vitroданным, ривароксабан является субстратом транспортных белков P-gp (Р-гликопротеин) и Bcrp (белок резистентности к раку молочной железы).

    Важнейшим соединением в плазме крови человека есть неизмененный ривароксабан, при этом значительные или активные циркулирующие метаболиты не обнаружены.Ривароксабан, системный клиренс которого составляет приблизительно 10 л/ч, может быть отнесен к лекарственным средствам с низким уровнем клиренса. После внутривенного применения дозы 1 мг период полувыведения составляет около 4,5 часов. При пероральном применении вывода ограничивается скоростью абсорбции. При выведении ривароксабана из плазмы терминальный период полувыведения составляет от 5 до

    9 часов у молодых пациентов и от 11 до 13 часов у лиц пожилого возраста.

    Особые группы больных

    Пол. У мужчин и женщин клинически значимые различия фармакокинетики не обнаружены (см. раздел «Способ применения и дозы»).

    Пациенты пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста концентрации ривароксабана в плазме выше, чем у молодых пациентов, среднее значение AUC приблизительно в 1,5 раза превышает соответствующие значения у молодых пациентов главным образом вследствие сниженного общего и почечного клиренса. Нет необходимости в коррекции дозы.

    Разные весовые категории. Слишком малая или большая масса тела (менее 50 кг и более 120 кг) лишь незначительно влияет на концентрации ривароксабана в плазме (менее 25 %). Нет необходимости в коррекции дозы.

    Межэтнические особенности. Клинически значимые различия фармакокинетики (ФК) и фармакодинамики (ФД) у пациентов европеоидной, афроамериканской, латиноамериканской, японской или китайской этнической принадлежности не наблюдались.

    Печеночная недостаточность.У больных циррозом печени с легкой печеночной недостаточностью (класс А по классификации Чайлда-Пью) фармакокинетика ривароксабана лишь незначительно отличалась от соответствующих показателей (в среднем 1,2-кратное увеличение AUC ривароксабана) в контрольной группе здоровых добровольцев. У больных циррозом печени с середньотяжкою печеночной недостаточностью (класс В по классификации Чайлда-Пью) средняя AUC ривароксабана была значительно повышена (в 2,3 раза) по сравнению с таковой у здоровых добровольцев. AUC несвязанного вещества повышалась в 2,6 раза.У этих пациентов также зарегистрировано снижение выведения ривароксабана с мочой, подобное тому, что характерно для пациентов с почечной недостаточностью умеренной степени.

    Нет данных относительно пациентов с тяжелым нарушением функции печени.

    Угнетение активности фактора Ха было выражено сильнее (в 2,6-кратное различие) у пациентов со среднетяжелым нарушением функции печени, чем у здоровых добровольцев; ПЧ также (2,1-кратно) продлевался. Пациенты со среднетяжелым нарушением функции печени были более чувствительными к ривароксабана, что приводило к более крутой кривой зависимости ФК/ФД между концентрацией и ПЧ.

    Ксарелто® противопоказан пациентам с заболеваниями печени, сопровождающимися коагулопатией с клинически значимым риском возникновения кровотечения, в том числе больным циррозом печени класса В и С по классификации Чайлда-Пью (см. раздел «Противопоказания»).

    Почечная недостаточность. Отмечалось увеличение экспозиции ривароксабана, которое обратно пропорционально коррелирует со снижением функции почек, определяли по клиренсу креатинина. У лиц с легкой (клиренс креатинина 50-80 мл/мин), среднетяжелым (клиренс креатинина 30-49 мл/мин) или тяжелым (клиренс креатинина 15-29 мл/мин) нарушением функции почек концентрации ривароксабана в плазме (AUC) были в 1,4, 1,5 и 1,6 раза больше по сравнению с таковыми у здоровых добровольцев. Соответственно наблюдалось увеличение фармакодинамических эффектов.У лиц с легким, среднетяжелым или тяжелым нарушением функции почек общее угнетение активности фактора Ха было соответственно в 1,5, 1,9 и 2 раза большим по сравнению с таковым у здоровых добровольцев; ПЧ подобным образом возрастало в 1,3, 2,2 и 2,4 раза соответственно.Данные относительно пациентов с клиренсом креатинина < 15 мл/мин отсутствуют.

    Учитывая высокое связывания с белками плазмы, ожидается, что ривароксабан не выводится из организма путем диализа.

    Не рекомендуется применять препарат пациентам с клиренсом креатинина < 15 мл/мин.Ксарелто® следует применять с осторожностью пациентам с клиренсом креатинина 15-29 мл/мин (см. раздел «Особенности применения»).

    Фармакокинетические данные, отмеченные у пациентов. У пациентов, получающих ривароксабан для профилактики ТГВ в дозе 20 мг 1 раз в сутки, средний геометрический показатель концентрации (интервал прогнозирования – 90 %) через 2-4 часа и почти через 24 часа после применения (время, примерно отражает достижения максимальной и минимальной концентрации в промежутках между приемами доз) составил 215 (22-535) и 32 (6-239) мкг/л соответственно.

    Фармакокинетические/фармакодинамические взаимосвязи. Оценка фармакокинетического/ фармакодинамічного (ФК/ФД) взаимосвязи между концентрацией ривароксабана в плазме крови и некоторыми фармакодинамическими конечными точками (угнетение фактора Ха, ПВ, АЧТВ, Heptest) проводилась на фоне применения большого диапазона доз (5-30 мг дважды в сутки). Взаимосвязь между концентрацией ривароксабана и активностью фактора Ха лучше всего определяется с помощью Еmax модели. По ПЧ - наиболее достоверные данные получают путем применения линейной модели пересечения отрезков. В зависимости от различных реагентов для определения ПЧ, угловой коэффициент может иметь существенно отличные значения. При применении реагента Neoplastin для измерения ПЧ, выходной ПЧ составлял около 13 секунд, а угловой коэффициент – от 3 до 4 сек/(100 мкг/л). Результаты ФК/ФД анализов в исследованиях фаз II и III соответствовали данным, полученным у здоровых добровольцев.

    Детский возраст. Эффективность и безопасность применения препарата у детей и подростков до 18 лет не изучалась.

    Доклинические данные по безопасности

    Существующие доклинические данные, полученные в ходе традиционных исследований фармакологической безопасности, токсичности однократной дозы, фототоксичности, генотоксичності, канцерогенного потенциала и репродуктивной токсичности указывают на отсутствие каких-либо специфических рисков для человека.

    В исследованиях токсичности многократных доз наблюдались эффекты, связанные, главным образом, с чрезмерно выраженной фармакодинамічною действием ривароксабана. Не зарегистрировано влияния на фертильность у самок и самцов крыс. В ходе исследований на животных было выявлено репродуктивную токсичность, связанную с фармакологическим механизмом действия ривароксабана (геморрагические осложнения).

    Показания

    Профилактика инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с неклапанною фибрилляцией предсердий и одним или несколькими факторами риска, такими как застойная сердечная недостаточность, артериальная гипертензия, возраст ≥ 75 лет, сахарный диабет, инсульт или транзиторная ишемическая атака в анамнезе.

    Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ), тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и профилактика рецидива ТГВ и ТЭЛА у взрослых (см. раздел «Особенности применения» в отношении пациентов с ТЭЛА, имеющие нестабильные гемодинамические показатели).

    Противопоказания

    • Повышенная чувствительность к ривароксабана или к любым вспомогательных веществ препарата.
    • Клинически значимое активное кровотечение.
    • Повреждения или состояния, сопровождающиеся значительным риском развития кровотечений, к которым относятся имеющиеся в настоящее время или недавно диагностированы язвы желудочно-кишечного тракта, злокачественные опухоли с высоким риском кровотечений, недавно перенесенная травма головного или спинного мозга, недавно перенесенное оперативное вмешательство на головном, спинном мозге или глазах, недавнее внутричерепное кровоизлияние, варикозное расширение вен пищевода (выявленное или подозреваемое), артериовенозные мальформации, аневризма сосудов или значительные по размеру внутрішньоспінальні или внутрішньоцеребральні сосудистые аномалии.
    • Одновременное применение с любыми другими антикоагулянтами, в частности с нефракціонованим гепарином, низкомолекулярными гепаринами (эноксапарин, дальтепарин и т.п.), производными гепарина (фондапаринукс и т.п.), пероральными антикоагулянтами (варфарин, апіксабан, дабігатран и т.п.), кроме специфических обстоятельств перехода на альтернативную антикоагулянтную терапию (см. раздел «Способ применения и дозы») или когда нефракційований гепарин назначается в дозах, необходимых для функционирования открытого катетера центральных вен или артерий (см.раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
    • Заболевания печени, которые ассоциируются с коагулопатией и клинически значимым риском развития кровотечения, в том числе цирроз печени класса В и С (по классификации Чайлда-Пью) (см. раздел «Фармакокинетика»).
    • Дети в возрасте до 18 лет.
    • Период беременности или кормления грудью (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

    Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

    Ингибиторы CYP3A4 и P-gp

    Одновременное применение ривароксабана и кетоконазола (400 мг 1 раз в сутки) или ритонавира (600 мг дважды в сутки), приводило к 2,6-кратному/2,5-кратному повышению средней равновесной AUC ривароксабана и 1,7-кратному/1,6-кратному увеличению средней Смах ривароксабана, которое сопровождалось значительным усилением фармакодинамических эффектов препарата, что может приводить к повышению риска кровотечения.Несмотря на это, применение Ксарелто® не рекомендуется пациентам, которые получают сопутствующее системное лечение противогрибковыми препаратами азольної группы такими как кетоконазол, итраконазол, вориконазол и позаконазол или ингибиторами ВИЧ - протеазы. Эти препараты являются мощными ингибиторами CYP3A4 и P-gp (см. раздел «Особенности применения»).

    Вещества, которые активно ингибируют только один из путей выведения ривароксабана из организма, CYP 3A4 и P-gp, как ожидается, увеличивают концентрации ривароксабана в плазме крови в меньшей степени.

    Например, кларитромицин (500 мг дважды в сутки), что значительно ингибирует активность изофермента CYP 3A4 и умеренно ‑ P‑gp, вызывал 1,5-кратное увеличение средних значений AUC и 1,4-кратное увеличение Смах ривароксабана. Такое увеличение не считается клинически значимым (относительно применения у пациентов с почечной недостаточностью см. раздел «Особенности применения»).

    Эритромицин (500 мг три раза в сутки), умеренно ингибирует активность изофермента CYP 3A4 и P-gp, вызывал 1,3-кратное увеличение средних равновесных значений AUC и Смах ривароксабана. Такое увеличение не считается клинически значимым.

    У пациентов с почечной недостаточностью легкой степени тяжести, в отличие от пациентов с нормальной функцией почек, при применении эритромицина (500 мг 3 раза в день) отмечали 1,8-кратное увеличение среднего значения AUC и 1,6-кратное увеличение Смах ривароксабана. У пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести на фоне эритромицина наблюдали увеличение среднего значения AUC ривароксабана в 2 раза и повышение Cmax ривароксабана в 1,6 раза по сравнению с пациентами без нарушений функции почек. Влияние эритромицина является аддитивным к явлениям почечной недостаточности (см.раздел «Особенности применения»).

    Флуконазол (400 мг 1 раз в сутки), считается ингибитором CYP 3A4 средней интенсивности, и его применение влекло 1,4-кратное увеличение средних значений AUC и 1,3-кратное увеличение Смах ривароксабана. Такое увеличение не считается клинически значимым (относительно применения пациентам с почечной недостаточностью см. раздел «Особенности применения»).

    Учитывая ограниченные клинические данные по дронедарону, следует избегать одновременного его применения с ривароксабаном.

    Антикоагулянты

    После комбинированного назначения эноксапарина (однократной дозы 40 мг) и ривароксабана (однократной дозы 10 мг) наблюдался аддитивный эффект в отношении подавления активности фактора Ха, не сопровождавшийся дополнительными изменениями проб на свертываемость крови (ПВ (протромбинового времени), АЧТВ (активированного частичного тромбопластинового времени)). Эноксапарин не изменял фармакокинетику ривароксабана.

    Из-за увеличения риска развития кровотечений следует с осторожностью относиться к одновременному применению с другими антикоагулянтами (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения»).

    Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС)/ингибиторы агрегации тромбоцитов

    После одновременного применения ривароксабана (15 мг) и 500 мг напроксена клинически клинически релевантного удлинения времени кровотечения не наблюдалось. Однако у некоторых лиц возможна более выраженная фармакодинамическое ответ.

    Не наблюдалось клинически значимых фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий при одновременном применении Ксарелто® и 500 мг ацетилсалициловой кислоты.

    Не обнаружено фармакокинетического взаимодействия между ривароксабаном (15 мг) и клопидогрелем (нагрузочная доза 300 мг с последующим назначением поддерживающих доз 75 мг), но в подгруппе пациентов отмечено релевантное увеличение продолжительности кровотечения, которое не коррелировало с агрегацией тромбоцитов и уровнем Р-селектину или GPIIb/IIIa-рецептора.

    Необходимо соблюдать осторожность при назначении ривароксабана пациентам, которые одновременно применяют НПВС (включая ацетилсалициловую кислоту) и ингибиторы агрегации тромбоцитов, поскольку эти лекарственные средства обычно повышают риск кровотечений (см. раздел «Особенности применения»).

    Варфарин

    При переходе пациентов с антагонисту витамина К варфарина (МНО 2-3) на ривароксабан (20 мг) или с ривароксабана (20 мг) на варфарин (МНО 2-3) протромбиновое время и МНО (Neoplastin) увеличивались более как аддитивно (отмечались отдельные значения МНО до 12), в то время как влияние на АЧТВ, ингибирование активности фактора Xa и эндогенный тромбіновий потенциал (ЭТП) был аддитивным.

    Если желательно проверить фармакодинамические эффекты ривароксабана во время периода перехода, могут быть использованы тесты на определение активности анти-Ха, PiCT и HepTest, поскольку варфарин не влияет на результаты этих тестов. Начиная с 4 суток после отмены варфарина и в дальнейшем все тесты (включая ПТ, АЧТВ, ингибирование активности фактора Xa и ЭТП) отражают лишь эффект ривароксабана

    Если желательно проверить фармакодинамические эффекты варфарина во время периода перехода, можно использовать определение МНО при достижении Сmin ривароксабана (через 24 часа после приема предыдущей дозы ривароксабана), поскольку в этот момент ривароксабан менее всего влияет на результаты теста МНО.

    Между варфарином и ривароксабаном не отмечено фармакокинетического взаимодействия.

    Индукторы СУРЗА4

    Одновременное применение ривароксабана и рифампицина, являющегося сильным индуктором CYP3A4 и P-gp, приводило к примерно 50 % снижению средней AUC ривароксабана и параллельному уменьшению его фармакодинамических эффектов.Одновременное применение ривароксабана с другими сильнодействующими индукторами CYP3A4 (например, фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом или средствами на основе зверобоя) также может привести к снижению концентраций ривароксабана в плазме крови.Поэтому следует избегать одновременного назначения с препаратом мощных индукторов CYP3A4, кроме случаев, когда обеспечено тщательное наблюдение за пациентом с целью выявления признаков и симптомов тромбоза.

    Другие препараты сопутствующей терапии

    Не отмечалось клинически значимых фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий при одновременном применении ривароксабана с мидазоламом (субстрат CYP3A4), дигоксином (субстрат Р-гликопротеина), аторвастатином (субстрат CYP3A4 и P-gp) или омепразолом (ингибитор протонной помпы). Ривароксабан не подавляет и не индуцирует любые важные изоформы цитохрома CYP, такие как CYP3A4.

    Влияние на лабораторные параметры

    Влияние на показатели свертываемости крови (ПВ, АЧТВ, Hep Test) является предсказуем, с учетом механизма действия ривароксабана (см. раздел «Фармакологические свойства»).

    Особенности применения

    На протяжении периода лечения рекомендуется проводить клиническое наблюдение, что соответствует практике применения антикоагулянтов.

    Риск развития кровотечения

    Как и при применении других антикоагулянтов, пациентам, которые принимают Ксарелто®, следует находиться под тщательным наблюдением для выявления признаков кровотечения.Рекомендуется с осторожностью применять препарат при заболеваниях, сопровождающихся повышенным риском развития кровотечений. В случае массивного кровотечения применение Ксарелто® следует прекратить.

    В клинических исследованиях кровотечения из слизистых оболочек (например, носовые кровотечения, кровотечения из десен, желудочно-кишечные кровотечения, кровотечения из органов мочеполовой системы) и анемия встречались чаще на фоне длительной терапии ривароксабаном, чем при лечении антагонистами витамина К. Несмотря на это, дополнительно до надлежащего клинического наблюдения, в соответствующих случаях целесообразно проводить лабораторную проверку показателей гемоглобина/гематокрита с целью выявления случаев внутренних кровотечений.

    Определенные категории пациентов, согласно указанным ниже, имеют повышенный риск развития кровотечения. Такие пациенты после начала лечения должны находиться под тщательным наблюдением для выявления признаков и симптомов геморрагических осложнений и анемии (см. раздел «Побочные реакции»).

    При любом снижении гемоглобина или артериального давления неясной этиологии необходимо выявить источник кровотечения.

    Несмотря на то, что лечение ривароксабаном не требует проведения стандартного мониторинга его экспозиции, определение уровня ривароксабана при помощи откалиброванных количественных анти-фактор Ха тестов может оказаться полезным в исключительных ситуациях, когда сведения о экспозицию ривароксабана способны повлиять на принятие клинических решений, в частности при передозировке и экстренных хирургических вмешательствах (см. раздел «Фармакологические свойства»).

    Нарушение функции почек

    У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) концентрация ривароксабана в плазме крови может существенно повышаться (в среднем в 1,6 раза), что может привести к повышенному риску кровотечения.

    Следует с осторожностью применять Ксарелто® пациентам с клиренсом креатинина 15-29 мл/мин.

    Не рекомендуется применять препарат пациентам с клиренсом креатинина < 15 мл/мин (см.разделы «Способ применения и дозы», «Фармакологические свойства»).

    Следует с осторожностью применять Ксарелто® больным с нарушением функции почек, которые одновременно получают другие лекарственные средства, приводящие к повышению концентрации ривароксабана в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

    Взаимодействие с другими лекарственными средствами

    Не рекомендуется применение Ксарелто® пациентам, которые получают сопутствующее системное лечение противогрибковыми препаратами азольної группы (например, кетоконазолом, итраконазолом, вориконазолом и позаконазолом) или ингибиторами ВИЧ-протеазы (например, ритонавиром). Эти препараты являются мощными ингибиторами одновременно изоферментов CYP 3A4 и P‑gp, поэтому они могут повышать концентрации ривароксабана в плазме крови до клинически значимого уровня (в среднем в 2,6 раза), что может приводить к повышению риска возникновения кровотечения (см.раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

    Необходимо быть осторожными при назначении ривароксабана пациентам, которые применяют лекарственные средства, влияющие на гемостаз, например, нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), ацетилсалициловую кислоту и ингибиторы агрегации тромбоцитов. Пациентам с риском развития язвенной болезни желудочно-кишечного тракта следует рассмотреть вопрос о проведении соответствующего профилактического лечения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

    Другие факторы риска развития кровотечений

    Как и другие антитромботические препараты ривароксабан не рекомендуется применять пациентам с повышенным риском возникновения кровотечения, в том числе при наличии:

    • врожденной или приобретенной патологии свертывания крови;
    • неконтролируемой тяжелой артериальной гипертензии;
    • иного желудочно-кишечного заболевания без язв в активной стадии, что может потенциально приводить к геморрагическим осложнениям (например, воспалительное заболевание кишечника, эзофагит, гастрит и гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь);
    • сосудистой ретинопатии;
    • бронхоектазу или легочного кровотечения в анамнезе.

    Пациенты с искусственными клапанами сердца

    Безопасность и эффективность Ксарелто® не изучались у пациентов с искусственными сердечными клапанами, поэтому отсутствуют данные, которые подтверждают, что Ксарелто® в дозе 20 мг (15 мг у пациентов с почечной недостаточностью средней и тяжелой степени) обеспечивает достаточную антикоагуляцію у этой группы пациентов. Не рекомендуется применять Ксарелто® для лечения таких пациентов.

    Пациенты с ТЭЛА и нестабильными гемодинамическими параметрами или больные, которым необходим тромболизис или легочная емболектомія

    Не рекомендуется применять Ксарелто® как альтернативу нефракціонованому гепарина у пациентов с легочной эмболией, имеющих нестабильные гемодинамические параметры или могут проходить процедуру тромболизиса или легочной емболектомії, поскольку безопасность и эффективность Ксарелто® в этих клинических ситуациях не установлено.

    Спинномозговая (эпидуральная/спинальная) анестезия или пункция

    При нейроаксіальній анестезии (эпидуральной/спинальной анестезии) или выполнении спинальной/эпидуральной пункции существует риск развития эпидуральной или спинномозговой гематомы, что может привести к длительному или необратимому параличу, у пациентов, которые применяют антитромботические средства для профилактики тромбоэмболических осложнений.

    Риск этих осложнений повышается при использовании постоянных эпидуральных катетеров или сопутствующем применении лекарственных препаратов, влияющих на гемостаз.Травматическая или повторная эпидуральная или спинномозговая пункции также могут способствовать повышению риска указанных осложнений. Пациенты должны находиться под наблюдением для выявления признаков или симптомов неврологических нарушений (например онемение или ощущение слабости в ногах, дисфункции кишечника или мочевого пузыря). При выявлении неврологического дефицита необходимы срочная диагностика и лечение.Врач должен оценить потенциальную пользу и риск перед проведением такого вмешательства у пациентов, которые применяют антикоагулянты или готовящимся к применению антикоагулянтов с целью профилактики тромбоза.

    Эпидуральный катетер изымать не ранее чем через 18 ч после назначения последней дозы ривароксабана. Ривароксабан не принимать в течение первых 6 часов после извлечения эпидурального катетера.

    В случае травматической пункции назначение ривароксабана следует отложить на 24 часа.

    Рекомендации относительно дозирования препарата до и после инвазивных процедур и хирургического вмешательства

    В случае необходимости инвазивных процедур или хирургических вмешательств применение Ксарелто® 15 мг и 20 мг следует прекратить минимум за 24 часа до вмешательства, если это возможно, и на основе клинического решения врача. Если процедуру нельзя отложить, следует оценить наличие повышенного риска возникновения кровотечения и срочность вмешательства.

    Применение Ксарелто® следует возобновить после проведения инвазивной процедуры или хирургического вмешательства так быстро, как только достигнут адекватного гемостаза, и если применение препарата позволяет клиническая ситуация в целом, что установлено врачом (см. раздел «Фармакокинетика»).

    Пациенты пожилого возраста

    Риск развития кровотечений может увеличиваться с возрастом (см. раздел «Фармакокинетика»).

    Информация о вспомогательные вещества

    Ксарелто® содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными заболеваниями, сопровождающимися непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа и мальабсорбцией глюкозы-галактозы не следует применять этот препарат.

    Применение в период беременности или кормления грудью

    Беременность

    Эффективность и безопасность применения Ксарелто® беременными женщинами не изучалась.

    Результаты исследований на животных указывают на репродуктивную токсичность (см.раздел «Фармакологические свойства»). Через потенциальную репродуктивную токсичность, значительный риск возникновения кровотечений и прохождения ривароксабана через плацентарный барьер применение Ксарелто® в период беременности противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

    Женщинам репродуктивного возраста следует следует избегать беременности во время лечения ривароксабаном.

    Кормление грудью

    Эффективность и безопасность применения Ксарелто® женщинами в период кормления грудью не изучалась. В ходе исследований на животных установлено, что ривароксабан выделяется с грудным молоком. Согласно Ксарелто® противопоказан к применению в период кормления грудью (см. раздел «Противопоказания»). Необходимо принять решение относительно прекращения кормления грудью или прекращении/воздержании от терапии.

    Фертильность

    Специальные исследования по оценке влияния ривароксабана на фертильность человека не проводились. В ходе исследования фертильности самцов и самок крыс не было выявлено никакого влияния (см. раздел «Фармакологические свойства»).

    Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

    Ксарелто® проявляет незначительное влияние на способность управлять автотранспортом или другими механизмами. Сообщали о побочных реакциях, такие как случаи синкопального состояния (частота: нечасто) или головокружение (частота: часто) (см. раздел «Побочные реакции»).

    Пациентам, у которых отмечаются побочные реакции такого типа, не следует управлять автомобилем или работать с другими механизмами.

    Способ применения и дозы

    Дозировка

    Профилактика инсульта и системной эмболии

    Рекомендуется назначать по 1 таблетке Ксарелто® 20 мг 1 раз в сутки, эта доза также является максимальной рекомендованной дозой.

    Лечение препаратом Ксарелто® следует проводить в течение длительного времени при условии, что польза от профилактики инсульта и системной эмболии преобладает риск развития кровотечений (см. раздел «Особенности применения»).

    В случае пропуска приема таблетки пациенту следует принять Ксарелто® немедленно и на следующий день продолжить лечение с приемом 1 раз в сутки согласно рекомендованной дозировки. Не следует принимать двойную дозу в тот же день, чтобы компенсировать пропущенную таблетку.

    Лечение ТГВ, ТЭЛА и профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА

    В течение первых 3 нед для лечения острого ТГВ и ТЭЛА рекомендуется назначать по

    1 таблетке Ксарелто® 15 мг дважды в сутки, после чего – по 20 мг Ксарелто® 1 раз в сутки для длительного лечения и профилактики рецидива ТГВ и ТЭЛА согласно приведенного режима применения препарата.

     
    Режим дозирования
    Максимальная суточная доза
    1-21 день
    15 мг дважды в сутки
    30 мг
    22 день и дальше
    20 мг один раз в сутки
    20 мг

    Продолжительность лечения определяется индивидуально после тщательной оценки пользы от применения и потенциального риска развития кровотечений (см. раздел «Особенности применения»). Решение о краткосрочную терапию (по крайней мере в течение 3 месяцев) принимается, исходя из наличия временных факторов риска (например, недавно перенесенная операция, травма, иммобилизация), а по долгосрочной – на основании устойчивых факторов риска идиопатического ТГВ или ТЭЛА.

    В случае пропуска таблетки Ксарелто® по 15 мг во время лечения по 15 мг препарата дважды в сутки (1-21 день) пациент должен немедленно принять дозу Ксарелто®, чтобы обеспечить прием 30 мг Ксарелто® в сутки. В этом случае можно принять одновременно 2 таблетки по 15 мг. На следующий день следует продолжить обычный режим по 15 мг дважды в сутки, как рекомендовано.

    В случае пропуска приема таблетки во время режима лечения один раз в сутки (22 день и далее) пациенту следует принять Ксарелто® немедленно и на следующий день продолжить лечение с приемом 1 раз в сутки согласно рекомендованной дозировки. Не следует принимать двойную дозу в тот же день, чтобы компенсировать пропущенную таблетку.

    Переход с антагонистов витамина К на Ксарелто®

    После принятия решения о переходе с антагониста витамина К на Ксарелто® с целью профилактики инсульта и системной эмболии необходимо прекратить терапию антагонистами витамина К и начинать применение Ксарелто®, когда показатель Международного нормализованного отношения (МНО) составит ≤ 3.

    У пациентов, которые проходят лечение ТГВ, ТЭЛА и которым проводят профилактику их повторного возникновения, терапия антагонистами витамина К должна быть прекращена, а применение Ксарелто® следует начинать при достижении показателя МНО ≤ 2,5.

    При переходе пациентов с антагонистов витамина К на Ксарелто® после применения Ксарелто® значение МНО могут быть ложно повышенные. МНО не является валідованим методом для оценки антикоагулянтной активности Ксарелто®, поэтому его не следует использовать (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

    Переход с Ксарелто® на антагонисты витамина К

    Существует возможность недостаточной антикоагуляции в течение периода перехода с Ксарелто® на антагонист витамина К. Так же, как и во время любого перехода на альтернативный антикоагулянт, в этом случае должна быть обеспечена непрерывная адекватная антикоагуляция. Необходимо помнить о том, что на фоне применения Ксарелто® могут определяться ложно повышенные значения МНО.

    В случае перехода с Ксарелто® на антагонист витамина К антагонист витамина К следует начинать принимать одновременно с Ксарелто® и продолжать одновременный прием до тех пор, пока показатель МНО не будет составлять ≥ 2. В течение первых двух дней периода перехода можно использовать стандартное дозирование антагониста витамина К. В дальнейшем дозировка антагониста витамина К корректируется в зависимости от значения МНО.

    Пока пациент одновременно применяет Ксарелто® и антагонист витамина К, МНО следует определять не ранее чем через 24 часа после приема последней дозы Ксарелто® (перед приемом следующей дозы Ксарелто®). После прекращения применения Ксарелто® МНО можно достоверно определять по меньшей мере через 24 часа после приема последней дозы Ксарелто® (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Фармакологические свойства»).

    Переход с парентеральных антикоагулянтов на Ксарелто®

    Пациентам, получающих парентеральные антикоагулянты, применение Ксарелто® следует начинать за 0-2 часа до следующего планового парентерального введения препарата (например, низкомолекулярного гепарина) или в момент прекращения применения препарата для постоянного парентерального введения (например нефракціонованого гепарина для внутривенного введения).

    Переход с Ксарелто® на парентеральные антикоагулянты

    Первую дозу парентерального антикоагулянта ввести в то время, когда следовало бы применять следующую дозу Ксарелто®.

    Особые категории пациентов

    Пациенты с нарушением функции почек

    Имеющиеся ограниченные клинические данные у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (клиренс креатинина 15 – 29 мл/мин) указывают на значительное повышение концентрации ривароксабана в плазме крови. Несмотря на это, при лечении пациентов этой категории препарат Ксарелто® следует применять с осторожностью. Не рекомендуется применение препарата пациентам с клиренсом креатинина менее 15 мл/мин (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

    Пациентам с почечной недостаточностью средней степени тяжести (клиренс креатинина

    30-49 мл/мин) или тяжелой степени (клиренс креатинина 15-29 мл/мин) рекомендованы следующие схемы дозирования:

    • для профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанною фибрилляцией предсердий рекомендуемая доза составляет 15 мг 1 раз в сутки (см. раздел «Фармакокинетика»).
    • для лечения ТГВ, ТЭЛА и профилактики повторного возникновения ТГВ и ТЭЛА: в течение первых 3 недель пациенты должны получать Ксарелто® по 15 мг дважды в сутки.

    После окончания этого периода рекомендованная доза составляет 20 мг один раз в сутки. В случае, если риск развития кровотечения у пациента преобладает риск рецидивов ТГВ и ТЭЛА, необходимо рассмотреть вопрос о снижении дозы с 20 мг 1 раз в сутки до 15 мг 1 раз в сутки. Рекомендация относительно применения дозы 15 мг исходит из фармакокинетических данных и не исследовалось в клинических условиях (см. разделы «Особенности применения», «Фармакологические свойства»).

    При назначении больным с почечной недостаточностью легкой степени тяжести (клиренс креатинина 50-80 мл/мин) коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

    Пациенты с нарушением функции печени

    Ксарелто® противопоказан пациентам с заболеваниями печени, что ассоциируются с коагулопатией и клинически значимым риском возникновения кровотечения, в том числе больным циррозом печени класса В и С по классификации Чайлда-Пью (см. разделы «Противопоказания» и «Фармакокинетика»).

    Пациенты пожилого возраста

    Коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

    Масса тела

    Коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

    Пол

    Коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

    Применение у пациентов, которые проходят процедуру кардіоверсії

    Разрешается начинать или продолжать применение Ксарелто® у пациентов, которые могут нуждаться кардіоверсії.

    При проведении кардіоверсії под контролем чреспищеводной эхокардиографии (ЧСЕхо-КГ) у пациентов, ранее не получавших антикоагулянты, применение Ксарелто® следует начать по крайней мере за 4 часа до кардіоверсії для обеспечения адекватного уровня антикоагуляции (см. Разделы «Фармакодинамика» и «Фармакокинетика»). Для всех пациентов до проведения кардіоверсії нужно получить подтверждение того, что они принимали Ксарелто® в соответствии с назначением.Во время принятия решения о начале и продолжительности лечения необходимо учитывать рекомендации существующих руководств относительно антикоагуляційної терапии у больных, которые проходят процедуру кардіоверсії.

    Способ применения

    Для перорального применения.

    Таблетки следует принимать во время еды (см. раздел «Фармакокинетика»).

    Для пациентов, которые не имеют возможности проглотить целую таблетку, препарат Ксарелто® может быть измельченный и смешанный с водой или пищей мягкой консистенции, такой как яблочное пюре, непосредственно перед приемом перорально.После назначения пациенту таблеток Ксарелто®

    15 мг или 20 мг в измельченном состоянии препарат в указанном виде необходимо принимать в непосредственной связи с введением пищи.

    Таблетки Ксарелто® в измельченном виде могут быть введены через желудочный зонд.Правильное расположение зонда в желудке должно быть проверено перед введением Ксарелто®. Измельченные таблетки следует вводить с небольшим количеством воды через желудочный зонд, после чего зонд следует промыть водой. После назначения пациенту таблеток Ксарелто® 15 мг или 20 мг в измельченном состоянии, препарат в указанном виде необходимо ввести через зонд сразу после энтерального питания (см. раздел «Фармакокинетика»).

    Дети

    Безопасность и эффективность применения препарата Ксарелто® у детей до 18 лет не установлена. Данные по этой категории отсутствуют. Поэтому не рекомендуется применение препарата детям до

    18 лет.

    Передозировка

    Зафиксированы редкие случаи передозировки (до 600 мг) без таких осложнений как кровотечение или другие побочные реакции. Вследствие ограниченной абсорбции при введении препарата в дозах, значительно превышающих терапевтические (50 мг или выше), ожидается эффект насыщения без дальнейшего роста среднего уровня в плазме крови.

    Не существует специфического антидота, который противодействует фармакологическим эффектам ривароксабана.

    При передозировке препарата для снижения всасывания ривароксабана можно применять активированный уголь.

    Лечение кровотечений

    При возникновении осложнений в виде кровотечения следует отложить введение следующей дозы ривароксабана или прекратить лечение в зависимости от ситуации.Период полувыведения ривароксабана составляет приблизительно 5-13 часов (см. раздел «Фармакологические свойства»). Лечение следует назначать индивидуально, в зависимости от интенсивности и локализации кровотечения.В случае необходимости следует провести надлежащее симптоматическое лечение, например, механическую компрессию при интенсивном кровотечении из носа, хирургический гемостаз с процедурами контроля кровотечения, восстановление водно-электролитного баланса и гемодинамическую поддержку, переливание крови (эритроцитарной массы или свежезамороженной плазмы, в зависимости от состояния, возникшего: анемия или коагулопатия) или тромбоцитов.

    Если после применения указанных выше мер кровотечение не прекратилось, следует рассмотреть возможность применения прокоагулянтних препаратов обратного действия, таких как концентрат протромбинового комплекса (РСС), концентрат активированного протромбинового комплекса (АРСС) или рекомбинантный фактор VIIa (r-FVIIa). Однако опыт применения этих препаратов при передозировке ривароксабана ограничен. Рекомендации также основаны на ограниченных неклінічних данных. Коррекция дозы рекомбинантного фактора VIIa должно осуществляться и титрование должно проводиться в зависимости от степени контроля над кровотечением.В случае массивных кровотечений следует рассмотреть вопрос о консультацию гематолога, в зависимости от ситуации (см. раздел «Фармакологические свойства»).

    Протамина сульфат и витамин К не должны влиять на антикоагулянтную активность ривароксабана. Имеющийся ограниченный опыт применения транексамовой кислоты и отсутствует опыт применения аминокапроновой кислоты и апротинина у пациентов, получающих ривароксабан. Научного обоснования целесообразности или опыта применения системного гемостатического препарата десмопрессина для устранения симптомов передозировки ривароксабана нет. Учитывая высокое связывания с белками плазмы крови, ожидается, что ривароксабан не выводится из организма путем диализа.

    Побочные реакции

    Резюме профиля безопасности

    Безопасность применения ривароксабана изучалось в 11 исследованиях фазы III с участием

    32625 пациентов, которые получали ривароксабан (см. таблицу 3).

    Таблица 3. Количество пациентов, участвовавших в исследованиях, максимальная суточная доза и продолжительность лечения в исследованиях фазы III

    Показания
    Количество пациентов*
    Максимальная суточная доза
    Максимальная продолжительность лечения
    Предупреждение венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у взрослых пациентов, которым проводили плановую операцию по эндопротезированию тазобедренного или коленного суставов
    6 097
    10 мг
    39 дней
    Профилактика ВТЭ у соматических больных
    3 997
    10 мг
    39 дней
    Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ), тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и профилактика рецидивов
    4 556
    День 1-21: 30 мг
    День 22 и в дальнейшем: 20 мг
    21 месяц
    Предупреждение инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанною фибрилляцией предсердий
    7 750
    20 мг
    41 месяц
    Предупреждение атеротромботичних явлений у пациентов после ОКС
    10 225
    5 мг или 10 мг соответственно, в комбинации с ацетил-салициловой кислотой или в комбинации с ацетилсалициловой кислотой и клопидогрелем или тиклопідином
    31 месяц

    * Пациенты, которые получили по крайней мере 1 дозу ривароксабана

    Чаще всего у пациентов, которые получали ривароксабан, сообщали о отмечены такие побочные реакции как кровотечения (см. раздел «Особенности применения» и приведенный ниже подпункт «Информация об отдельных побочных реакций»). Наиболее частыми (≥4 %) были сообщения о носовые кровотечения (5,9 %) и кровотечения желудочно-кишечного тракта (4,2 %).

    В общем, в около 67 % пациентов, которые получили по крайней мере одну дозу ривароксабана, отмечались побочные реакции, которые возникли после начала лечения.Почти у 22 % пациентов наблюдались побочные реакции, которые, по мнению исследователей, были связаны с терапией препаратом. У пациентов, получавших Ксарелто® 10 мг и которым проводили оперативное вмешательство по эндопротезированию тазобедренного или коленного суставов, и у госпитализированных соматических больных кровотечения отмечали примерно в 6,8 % и 12,6 % пациентов соответственно, а анемия – около 5,9 % и 2,1 % соответственно.Среди пациентов, принимавших Ксарелто® в дозе 15 мг 2 раза в день с последующим переходом на дозу 20 мг 1 раз в день для лечения ТГВ или ТЭЛА или Ксарелто® в дозе 20 мг 1 раз в день для профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА, кровотечения наблюдались в почти 27,8 % пациентов, а анемию – около 2,2 % пациентов.

    У пациентов, которые применяли Ксарелто® 15 мг дважды в сутки с последующим переходом на дозу

    20 мг 1 раз в сутки для лечения ТГВ и ТЭЛА, или Ксарелто 20 мг 1 раз в сутки для предупреждения рецидивов ТГВ и ТЭЛА, кровотечения отмечались в почти 27,8 % пациентов, а анемия – около 2,2 % пациентов. У пациентов, которые получали лечение с целью предупреждения инсульта и системной эмболии, кровотечения различного типа и степени тяжести отмечались с частотой 28 случаев на 100 пацієнто-лет, а анемия с частотой 2,5 случаи на 100 пацієнто-лет.У пациентов, перенесших ОКС и получали лечение для профилактики атеротромботичних явлений, частота кровотечений разного типа и степени тяжести составляла

    22 случая на 100 пацієнто-лет. Анемия наблюдалась с частотой 1,4 случая на 100 пацієнто-лет.

    Ниже в таблице 4 приведена частота побочных реакций, которые возникали при применении Ксарелто®. Побочные реакции обобщены и описаны с использованием классификации Система Орган Класс (MedDRA).В пределах каждой группы побочные реакции представлены в порядке уменьшения их тяжести: часто (≥ 1/100 - < 1/10); нечасто (≥ 1/1 000 - < 1/100); единичные (≥ 1/10 000 - <1/1 000). Частота неизвестна: не может быть установлена, учитывая имеющиеся данные.

    Таблица 4. Все побочные реакции, отмеченные у пациентов после начала лечения в ходе исследований фазы III.

    Часто
    Нечасто
    Единичные
    Частота неизвестна
    Нарушения со стороны кровеносной и лимфатической систем
    Анемия (включая соответствующие лабораторные параметры)
    Тромбоцитемия (включая увеличение количества тромбоцитовA)
     
     
    Нарушения со стороны иммунной системы
     
    Аллергическая реакция, аллергический дерматит
     
     
    Расстройства со стороны нервной системы
    Головокружение, головная боль
    Мозговые и внутричерепные кровоизлияния, синкопальное состояние
     
     
    Нарушения со стороны органов зрения
    Глазное кровоизлияние (включая кровоизлияние в конъюнктиву)
     
     
     
    Сердечные нарушения
     
    Тахикардия
     
     
    Сосудистые нарушения
    Артериальная гипотензия, гематома
     
     
     
    Респираторные расстройства, патология средостения и грудной клетки
    Носовое кровотечение Кровохарканье
     
     
     
    Расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта
    Кровотечения из десен, желудочно-кишечные кровотечения (включая прямокишечную кровотечение), боль в желудочно-кишечном тракте и животе, диспепсия, тошнота, запор A, диарея, рвота A
    Сухость во рту
     
     
    Гепатобилиарные нарушения
     
    Нарушение функции печени
    Желтуха
     
    Расстройства со стороны кожи и подкожной ткани
    Зуд (включая нечастые случаи генерализованного зуда), сыпь, екхімоз, кожный и подкожный кровоизлияния
    Крапивница
     
     
    Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата, соединительной и костной ткани
    Боль в конечностях A
    Гемартроз
    Кровоизлияния в мышцы
    Компартмент-синдром вследствие кровотечения
    Расстройства со стороны почек и мочевыводящих путей
    Урогенитальные кровотечения (включая гематурию и меноррагиюB), нарушения функции почек (включая повышение уровня креатинина в крови, повышение уровня мочевины в крови)A
     
     
    Почечная недостаточность/ острая почечная недостаточность вследствие кровотечения, что повлекло гіпоперфузію
    Системные нарушения и состояния, связанные с местом применения препарата
    ЛихорадкаA, периферический отек, общее ухудшение самочувствия и снижение активности (включая утомляемость и астению)
    Плохого самочувствия (включая недомогание)
    Локализованный отек A
     
    Результаты анализов
    Повышение уровня трансаминаз
    Повышение уровня билирубина, повышение уровня щелочной фосфатазы крови, повышение уровня лактатдегідро-генази (ЛДГ)A , повышение уровня липазыA, повышение уровня амилазыA, повышение уровня гаммаглутаміл-трансферазы (ГГТ)A
    Повышение уровня конъюгированного билирубина (при сопутствующем повышении уровня АЛТ или без такого)
     
    Травмы, отравления, процедурные осложнения
    Постпроцедурна кровотечение (включая послеоперационную анемию и кровотечение из раны), кровоподтеки, секреция из раны A
     
    Сосудистая псевдоаневризмаС
     

    А: Отмечено в ходе профилактики ВТЭ у взрослых пациентов, которым проводили плановую операцию по эндопротезированию тазобедренного или коленного суставов

    В: Отмеченные в ходе лечения ТГВ, ТЭЛА и профилактики их рецидивов как очень частые у женщин моложе 55 лет

    С: Отмечались как нечастые при проведении профилактики атеротромботичних явлений у пациентов, перенесших ОКС (после чрескожного вмешательства).

    Информация относительно отдельных побочных реакций

    Учитывая фармакологический механизм действия ривароксабана, применение Ксарелто® может сопровождаться повышением риска возникновения скрытого или явного кровотечения в любых тканях и органах, что может приводить к постгеморрагической анемии. Признаки, симптомы и степень тяжести (включая возможный летальный исход) отличаются в зависимости от локализации и выраженности кровотечения и/или анемии (см. раздел «Передозировка/Лечение кровотечений»).В ходе клинических исследований кровотечения из слизистых оболочек (например, носовые кровотечения, кровотечения из десен, желудочно-кишечные кровотечения, кровотечения из органов мочеполовой системы) и анемия встречались чаще при длительном лечении ривароксабаном, чем при лечении антагонистами витамина К. Несмотря на это, кроме надлежащего клинического наблюдения, в соответствующих случаях целесообразно проводить лабораторную проверку показателей гемоглобина/гематокрита с целью выявления случаев внутренних кровотечений.Риск возникновения кровотечения может быть выше в определенных групп пациентов, например пациентов с неконтролируемой тяжелой артериальной гипертензией и/или у пациентов, одновременно принимающих препарат, который влияет на гемостаз (см. раздел «Особенности применения/Риск развития кровотечений»). Может усиливаться интенсивность и/или продолжительность менструальных кровотечений. Проявлениями геморрагических осложнений могут быть слабость, астения, бледность, головокружение, головную боль или отек неясной этиологии, диспноэ, шок неизвестной этиологии.В некоторых случаях как следствие анемии наблюдались такие симптомы ишемии сердца как боль в груди или стенокардия.

    Были сообщения о вторичные осложнения, известные как следствие тяжелого кровотечения, такие как компартмент-синдром и почечная недостаточность вследствие гипоперфузии. Поэтому во время оценки состояния пациента, которому назначают антикоагулянты, следует взвешивать риск возникновения кровотечения.

    Постмаркетингове наблюдения

    Ангионевротический отек и аллергические отеки были зарегистрированные в течение постмаркетингового наблюдения во временной связи с применением Ксарелто®. Частота этих побочных реакций не может быть определена по данным постмаркетингового наблюдения. В фазе ΙΙΙ клинических исследований эти события были нечастыми (≥ 1/1000 до <1/100).

    Сообщение о нежелательные побочные реакции

    Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства являются важными. Они позволяют проводить непрерывный мониторинг соотношения польза/риск препарата. Медицинские работники должны сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях.

    Срок годности

    3 года.

    Условия хранения

    Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30 ºС.

    Упаковка

    Таблетки, покрытые оболочкой по 15 мг:

    по 14 таблеток в блистере, по 1 (14×1) или 3 (14×3) блистера в картонной пачке.

    Таблетки, покрытые оболочкой по 20 мг:

    по 10 или 14 таблеток в блистере, по 2 (14×2) или 10 (10×10) блистеров в картонной пачке.

    Категория отпуск

    По рецепту.

    Производитель

    Байер Фарма АГ, Германия /

    Bayer Pharma AG, Germany.

    Местонахождение

    Кайзер-Вильгельм-Алее, 51368, Леверкузен, Германия /

    Kaiser-Wilhelm-Allee, 51368, Leverkusen, Germany.

    Внимание! Текст описания препарата "Ксарелто таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 15 мг №42 (14х3)" предоставлен для общей информации и ознакомления и является упрощённым вариантом официальной аннотации к лекарству. Перед приобретением и использованием препарата обязательно обратитесь к врачу и получите профессиональные рекомендации. Данный текст размещён на портале сугубо для ознакомительных целей и не может служить основанием для самолечения. Только врач может выносить решение о назначении того или иного лекарства, определять дозу и график приёма.

    Оставить комментарий может только зарегестрированный пользователь (Войти и Регистрация)

    Вы будете первым кто оставил комментарий к этой записи
    Top