действующее вещество: альтеплаза;
1 флакон лиофилизату для раствора для инфузий содержит альтеплази 50 мг;
1 флакон растворителя содержит стерильной воды для инъекций 50 мл;
вспомогательные вещества: L-аргинин, кислота фосфорная, полисорбат 80.
Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий.
Основные физико-химические свойства: спеченный порошок от белого до палево-желтого цвета с почти неощутимым запахом.
Антитромботические средства.
Код АТХ
B01A D02.
Фармакодинамика. Действующим веществом Актилизе является альтеплаза, рекомбинантный человеческий активатор плазминогена тканевого типа, гликопротеин, который превращает плазминоген непосредственно в плазмин. При внутривенном введении альтеплаза остается относительно неактивным веществом в кровеносной системе. После связывания с фибрином альтеплаза активируется, вызывая превращение плазминогена в плазмин, что приводит к растворению фибринового сгустка.
Через относительную специфичность к фибрина альтеплаза в дозе 100 мг вызывает незначительное снижение уровня циркулирующего фибриногена примерно до 60 % в течении 4 часов, за 24 часа обычно восстанавливается на более чем 80 %. Плазминоген и альфа-2-антиплазмин снижаются соответственно до 20 % и 35 % через 4 часа, а через 24 часа их уровень снова возрастает до более чем 80 %. Лишь у нескольких пациентов наблюдалось значительное и длительное снижение уровня циркулирующего фибриногена.
Клинические свойства.
Доказано, что АКТИЛИЗЕ снижает смертность в течение 30 дней у больных с острым инфарктом миокарда. Относительно смертности и поздней заболеваемости в связи с тромбоэмболией легочной артерии клинических испытаний проведено не было. При тромболитичному лечении острого ишемического инсульта эффективность лечения зависит от того, как быстро начинают оказывать помощь, то есть чем раньше начать лечение, тем больше вероятность благоприятного результата.
Фармакокинетика. Актилизе быстро выводится из кровеносного русла и метаболизируется главным образом печенью (клиренс плазмы 550-680 мл/мин). Период полувыведения плазмы T1/2 альфа составляет 4-5 минут. Это означает, что через 20 минут менее 10 % исходного количества остается в плазме. В отношении остаточного количества в глубоких структурах был установлен 40-минутный период полувыведения.
Тромболитичне лечения при остром инфаркте миокарда
90-минутный (ускоренный) режим ввода (см. раздел «Способ применения и дозы») для пациентов, лечение которых можно начать в течение первых 6 часов после возникновения симптомов;
3-часовой режим ввода (см. раздел «Способ применения и дозы») для пациентов, лечение которых можно начать в течение 6-12 часов после возникновения симптомов, при условии, что диагноз был четко подтвержден.
Тромболитичне лечение при острой распространенной тромбоэмболии легочной артерии с нестабильностью гемодинамичною
При возможности диагноз должен быть подтвержден такими объективными средствами, как легочная ангиография, или таким неинвазивным вмешательством, как сканирование легких.
Тромболитичне лечения острого ишемического инсульта
Лечение необходимо начинать как можно раньше, в течение первых 4,5 часов после возникновения симптомов инсульта и после исключения внутричерепного кровоизлияния с помощью методов, предполагающих визуальное наблюдение (таких как, компьютерная томография или иной метод диагностики с визуализацией, который дает возможность выявить наличие кровоизлияния). Эффект лечения зависит от времени, прошедшего после возникновения симптомов инсульта до начала лечения; поэтому своевременное лечение увеличивает вероятность благоприятного исхода лечения.
В общем в случае применения по показаниям АКТИЛИЗЕ не назначают больным, имеющим гиперчувствительность к действующему веществу (альтеплаза), гентамицину (который используется при производстве препарата и может оставаться в следовом количестве) или любой вспомогательного вещества.
Дополнительные противопоказания при остром инфаркте миокарда, острой легочной эмболии и остром ишемическом инсульте:
Дополнительные противопоказания при остром инфаркте миокарда и острой легочной эмболии:
Дополнительные противопоказания при остром ишемическом инсульте:
Применение пациентам пожилого возраста
Применение АКТИЛИЗЕ противопоказано для лечения острого инсульта у взрослых старше 80 лет.
Официальные исследования относительно взаимодействия Актилизе с другими лекарственными средствами, которые обычно назначаются больным на острый инфаркт миокарда, не проводились.
Риск кровоизлияния увеличивается при одновременном применении производных кумарина, пероральных антикоагулянтов, ингибиторов агрегации тромбоцитов, нефракционованого гепарина или низкомолекулярных гепаринов или действующих веществ, которые влияют на коагуляцию (за 24 часа до, в течение или в первые 24 часа после терапии АКТИЛИЗЕ) (см. раздел «Противопоказания»).
Сопутствующая терапия ингибиторами АПФ может увеличить риск развития анафилактической реакции. Согласно данным анализа описанных случаев анафилактоидных реакций большая часть пациентов паралельно получала ингибиторы АПФ.
Особенности применения и предостережения при остром инфаркте миокарда, острой легочной эмболии и остром ишемическом инсульте
Тромболитичне/фибринолитичне лечение требует надлежащего мониторинга. Актилизе должны назначать врачи, имеющие опыт применения тромболитической терапии и которые имеют в своем распоряжении необходимые средства для мониторинга проведения такой терапии. Как и в отношении всех тромболитиков, при назначении Актилизе рекомендуется при любых обстоятельствах убедиться в наличии стандартной реанимационной аппаратуры и медикаментов.
Гиперчувствительность
После лечения устойчивого образования антител к молекуле рекомбинантного человеческого тканевого активатора плазминогена не наблюдалось. Системный опыт повторного назначения АКТИЛИЗЕ отсутствует. Анафилактические реакции, связанные с назначением АКТИЛИЗЕ, являются редкими и могут вызываться гиперчувствительностью к действующему веществу – альтеплази, гентамицину (который используется при производстве препарата и может оставаться в следовом количестве) и вспомогательных веществ. Пробка стеклянного флакона с порошком АКТИЛИЗЕ содержит натуральный каучук (производное вещество латекса), который может вызвать аллергические реакции.
В случае развития анафилактических реакций инфузию необходимо прекратить и начать адекватное лечение.
Риск внутричерепного кровоизлияния повышается у пациентов пожилого возраста, поэтому для этих пациентов следует тщательно проводить оценку пользы/риска.
Как и в отношении всех тромболитиков, следует хорошо взвесить необходимость применения терапии Актилизе с целью сбалансирования потенциального риска возникновения кровотечения и ожидаемой пользы при таких условиях:
Следует избегать применения негибких катетеров.
Пациенты, которые получают пероральную терапию антикоагулянтами
Следует рассмотреть возможность лечения АКТИЛИЗЕ, если доза или время после приема последней дозы антикоагулянта обеспечивает остаточную эффективность, если она не была подтверждена результатами соответствующего(-ых) испытания(-ий) антикоагуляцийної активности указанного(-ых) препарата(-ов), что свидетельствует об отсутствии клинически значимой активности на систему свертывания крови (например, МНО ≤ 1,3 для антагонистов витамина K, или результаты иного(-ых) соответствующего(-их) испытания(-ий) других пероральных антикоагулянтов находятся в пределах соответствующей верхней границы нормы).
Дополнительные особенности применения и предостережения при остром инфаркте миокарда и острой легочной эмболии
Не следует назначать АКТИЛИЗЕ в дозе выше 100 мг, поскольку это связано с усилением риска внутричерепного кровотечения.
Поэтому следует предпринимать особые меры, чтобы удостовериться в том, что доза альтеплази введена так, как указано в разделе «Способ применения и дозы».
Ожидаемый терапевтический эффект должен быть тщательно взвешен относительно возможного риска у каждого конкретного пациента, особенно у пациентов, систолическое артериальное давление которых составляет > 160 мм рт. ст.
Аритмии. Коронарный тромболизис может привести к аритмии, связанной с реперфузиєю. Аритмии вследствие реперфузии могут привести к остановке сердца и быть опасными для жизни и потребовать применения стандартных противоаритмической видов терапии.
Антагонисты гликопротеиновой рецепторов GPIIb/IIIa
Одновременное применение антагонистов гликопротеиновой рецепторов GPIIb/IIIa повышает риск кровотечений.
Дополнительные особенности применения и предостережения при остром ишемическом инсульте
Терапию может проводить только врач, прошедший специальную подготовку и имеющий опыт работы в неврологии.
Пациенты с острым ишемическим инсультом, которые принимали АКТИЛИЗЕ, подвергаются значительно большему риску внутричерепного кровоизлияния, чем пациенты с другими показаниями, поскольку кровотечение возникает в основном в зоне инфаркта. Это, в частности, касается таких случаев:
Необходим мониторинг артериального давления (АД) во время проведения терапии и в течение ближайших 24 часов; рекомендуется внутривенная антигипертензивная терапия, если систолическое АД > 180 мм рт.ст. или дистоличний АД > 105 мм рт.ст.
Терапевтические преимущества уменьшаются у пациентов, которые перенесли предыдущий инсульт, или у больных неконтролируемый диабет. Соотношение польза/риск у таких пациентов считается не таким благоприятным, хотя остается положительным.
У пациентов с инсультом легкой степени риск преобладает над пользой (см. раздел «Противопоказания»).
Пациенты с очень тяжелой формой инсульта находятся в группе высокого риска внутримозгового кровоизлияния и смерти, поэтому применение препарата противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
Пациенты с обширным инфарктом находятся в группе повышенного риска неблагоприятных последствий, включая тяжелые кровоизлияния и смерть. В таких случаях следует тщательно оценить соотношение польза/риск.
При инсульте вероятность благоприятного результата лечения уменьшается в зависимости от возраста, тяжести инсульта и уровня глюкозы в крови при поступлении пациента в больницу, тогда как вероятность тяжелой инвалидности и смерти или связанных с этим внутричерепных кровоизлияний увеличивается независимо от терапии. Пациентам старше 80 лет с тяжелой формой инсульта (по клинической оценке и/или по результатам обследования с использованием надлежащих методик визуализации) и пациентам с уровнем глюкозы в крови < 50 мг/дл или > 400 мг/дл до начала лечения терапия АКТИЛИЗЕ противопоказана (см. раздел «Противопоказания»).
Другие особые предостережения
Реперфузия ишемической участки может вызвать отек мозга в зоне инфаркта.
Через повышенный риск кровоизлияния терапию ингибиторами агрегации тромбоцитов не следует начинать в течение первых 24 часов после тромболизиса с помощью альтеплази.
Применение в период беременности или кормления грудью.
Существует очень ограниченный опыт применения Актилизе в периоды беременности и лактации. В случаях острых заболеваний, угрожающих жизни, следует оценить пользу относительно потенциального риска. Неизвестно, проникает альтеплаза в грудное молоко.
Данные отсутствуют.
Актилизе следует применять как можно раньше после возникновения симптомов заболевания.
Инфаркт миокарда
90-минутный (ускоренный) режим введения для больных инфарктом миокарда, лечение которых можно начать в течение 6 часов после возникновения симптомов.
Таблица 1
90-минутный (ускоренный) режим введения, доза альтеплази |
Объем раствора в зависимости от концентрации альтеплази, мл |
|
1 мг/мл |
2 мг/мл |
|
15 мг как внутривенный болюс |
15 |
7,5 |
50 мг как инфузия в течение 30 минут |
50 |
25 |
С последующей инфузией 35 мг в течение 60 минут до достижения максимальной дозы 100 мг |
35 |
17,5 |
Пациентам с массой тела менее 65 кг общую дозу препарата следует рассчитать в зависимости от массы тела согласно таблицы 2.
Таблица 2
90-минутный (ускоренный) режим введения, доза альтеплази |
Объем раствора в зависимости от концентрации альтеплази, мл |
|
1 мг/мл |
2 мг/мл |
|
15 мг как внутривенный болюс |
15 |
7,5 |
0.75 мг/кг массы тела в течение 30 минут (максимум 50 мг) |
0,75 мл/кг массы тела |
0,375 мл/кг массы тела |
С последующей инфузией 0,5 мг/кг массы тела в течение 60 минут (максимум 35 мг) |
0,5 мл/кг массы тела |
0,25 мл/кг массы тела |
3-часовой режим введения для пациентов, лечение которых может начаться в течение 6-12 часов после возникновения симптомов.
Таблица 3
3-часовой режим введения, доза альтеплази |
Объем раствора в зависимости от концентрации альтеплази, мл |
|
1 мг/мл |
2 мг/мл |
|
10 мг как внутривенный болюс |
10 |
5 |
50 мг как инфузия в течение первого часа |
50 |
25 |
С последующей инфузией 10 мг в течение 30 минут до достижения максимальной дозы 100 мг в течение 3 часов |
10 |
5 |
Для пациентов с массой тела менее 65 кг общая доза не должна превышать 1,5 мг/ кг.
Максимально допустимая доза альтеплази при остром инфаркте миокарда составляет 100 мг.
Вспомогательная терапия.
Антитромботическое сопутствующая терапия рекомендуется в соответствии с действующими международными рекомендациями относительно лечения пациентов с инфарктом миокарда с елевациєю сегмента ЅТ. Ацетилсалициловую кислоту следует применять как можно раньше после появления симптомов и продолжать лечение в течение всей жизни, если это не противопоказано.
Тромбоэмболия легочной артерии
Общую дозу 100 мг следует ввести в течение 2 часов. Наиболее распространен опыт применения в таком режиме:
Таблица 4
Режим применения при тромбоэмболии легочной артерии, доза альтеплази |
Объем раствора в зависимости от концентрации альтеплази, мл |
|
1 мг/мл |
2 мг/мл |
|
10 мг как внутривенный болюс в течение 1-2 минут |
10 |
5 |
С последующей внутривенной инфузией 90 мг в течение 2 часов |
90 |
45 |
Для пациентов с массой тела менее 65 кг общая доза не должна превышать 1,5 мг/кг.
Вспомогательная терапия.
После применения Актилизе следует начать (или продолжить) лечение гепарином, когда значения АЧТВ меньше двойной верхней границы нормы. Инфузию следует регулировать в соответствии с АЧТВ в пределах 50-70 секунд (в 1,5-2,5 раза от исходного уровня).
Острый ишемический инсульт
Терапию может проводить только врач, прошедший специальную подготовку и имеющий опыт работы в неврологии (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).
Рекомендуемая доза составляет 0,9 мг/кг (максимум 90 мг), которая вводится инфузионно в течение 60 минут, 10 % общей дозы изначально вводится как внутривенный болюс. Терапию следует начать как можно раньше в течение первых 4,5 часов после возникновения симптомов. Позднее 4,5 часов после развития симптомов инсульта существует отрицательное соотношение польза/риск, связанный с приемом АКТИЛИЗЕ, а потому его применение противопоказано (см. раздел «Фармакодинамика», «Противопоказания»).
Вспомогательная терапия.
Безопасность и эффективность указанного выше режима с сопутствующим применением гепарина и ацетилсалициловой кислоты в первые 24 часа после возникновения симптомов в достаточной мере не исследовались. Поэтому в первые 24 часа после терапии Актилизе при ишемическом инсульте следует избегать назначения ацетилсалициловой кислоты или гепарина внутривенно. Если гепарин необходимо применять по другим показаниям (например для предотвращения тромбоза глубоких вен), доза не должна превышать 10 000 МЕ в сутки подкожно.
Инструкции по применению.
Правила приготовления раствора приведены ниже.
В асептических условиях содержимое флакона с порошком для инфузий (50 мг) растворить в воде для инъекций до достижения концентрации 1 мг альтеплази/мл или 2 мг альтеплази/мл согласно таблице 5.
Таблица 5
Конечная концентрация раствора альтеплази |
Объем воды для инъекций, которая прилагается к сухого вещества: |
1 мг альтеплази/мл |
50 мл |
2 мг альтеплази/мл |
25 мл |
Полученный раствор следует вводить внутривенно. Полученный раствор можно развести в стерильном физиологическом растворе 0,9 % (9 мг/мл) для инъекций до получения минимальной концентрации 0,2 мг альтеплази/мл. Не рекомендуется разводить полученный раствор в стерильной воде для инъекций или в растворах для инфузий на основе углеводов, например, декстрозы. Актилизе не следует смешивать с другими лекарственными средствами ни во флаконе для инфузий, ни в общей системе для внутривенного введения (даже с гепарином).
Дополнительные практические инструкции по приготовлению и применению см. в разделе «Несовместимость».
Для достижения конечной концентрации 1 мг альтеплази/мл следует ввести полное содержание растворителя, который прилагается к флакону с порошком АКТИЛИЗЕ.
Для достижения конечной концентрации 2 мг альтеплази/мл используют только половину содержания растворителя. В этих случаях для переноса необходимого количества растворителя во флакон с порошком АКТИЛИЗЕ следует всегда использовать шприц.
При приготовлении препарата из соответствующего количества порошка и растворителя смесь необходимо лишь слегка перемешать до полного растворения. Чтобы предотвратить образование пены, следует избегать интенсивного перемешивания.
Готовый препарат имеет вид прозрачного бесцветного или бледно-желтого раствора. Перед введением препарат необходимо визуально проверить на наличие частиц и изменения цвета.
Разведенный раствор предназначен для одноразового применения. Любой неиспользованный раствор следует уничтожить.
К этому времени опыт применения АКТИЛИЗЕ детям ограничен.
Применение препарата противопоказано детям (в возрасте до 18 лет).
Несмотря на относительную фибриновую специфичность, после передозировки возможно произойти клинически достоверное снижение фибриногена и других компонентов коагуляции крови. В большинстве случаев достаточно дождаться физиологической регенерации этих факторов после завершения терапии Актилизе. Однако, если возникает тяжелое кровотечение, рекомендуется инфузия свежезамороженной плазмы или свежей крови, а в случае необходимости можно назначить синтетические антифибринолитики.
Побочные реакции, приведенные ниже, классифицируются по частоте возникновения (очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1 000 до <1/100), редко (от ≥1/10 000 до <1/1 000), очень редко (<1/10 000), неизвестно (по имеющимся данным частоту установить невозможно)) и классами систем органов.
Помимо внутричерепного кровоизлияния как побочного реакции при инсульте и реперфузийної аритмии как побочной реакции при инфаркте миокарда, нет клинических оснований предполагать качественные и количественные различия в спектре побочных реакции препарата АКТИЛИЗЕ в случае его применения при легочной эмболии и остром ишемическом инсульте, или при инфаркте миокарда.
Кровотечение
Самой распространенной побочной реакцией, связанной с приемом Актилизе, является кровотечение, которое приводит к снижению гематокрита и/или показателя гемоглобина.
Очень часто: кровотечения из места повреждения кровеносных сосудов (а именно гематома)
кровотечение в месте введения (кровотечение из места пункции, гематома в месте введения катетера, кровотечение в месте введения катетера);
часто: внутричерепное кровотечение (а именно церебральная кровотечение, церебральная гематома, геморрагический инсульт, геморрагическая трансформация инсульта, внутричерепная гематома, субарахноїдальна кровотечение) на фоне лечения острого ишемического инсульта. Основным нежелательным явлением была клинически выраженная внутримозговое кровотечение на фоне лечения острого ишемического инсульта (до 10 % пациентов, без повышения общего коэффициента смертности и без всякого повышения общего коэффициента заболеваемости и утрате больным способности по шкале Ренкина (степень тяжести 5-6);
кровотечения из дыхательных путей (такие как глоточная кровотечение; кровохарканье; носовое кровотечение);
кровотечение из желудочно-кишечного тракта (такие как желудочное кровотечение, кровотечение из язвы желудка, кровотечение из прямой кишки, рвота кровью; мелена; кровотечение из ротовой полости, кровотечение из десен, подкожное кровотечение;
урогенитальные кровотечения (такие как гематурия, кровотечения из мочевыводящих путей)
необходимость в переливании крови;
нечасто: внутричерепные кровотечения (такие как церебральная кровотечение, церебральная гематома, геморрагический инсульт, геморрагическая трансформация инсульта, внутричерепная гематома, субарахноидальное кровоизлияние) на фоне лечения острого инфаркта миокарда и острой легочной эмболии;
кровотечения из уха, гемоперикард, забрюшные кровоизлияния (такие как зачеревна гематома);
редко: кровотечения из паренхиматозных органов (такие как печеночные кровотечения, легочные кровотечения);
очень редко: кровотечения из глаз.
Смерть и необратимая утрата работоспособности наблюдались у пациентов, у которых отмечался инсульт (включая внутричерепной кровотечение) и другие серьезные случаи кровотечений.
В случае развития потенциально опасного кровотечения, в том числе внутричерепных кровоизлияний, следует прекратить фибринолитическую терапию и немедленно отменить сопутствующее введение гепарина. Обычно, однако, нет необходимости в замене факторов свертывания крови через короткий период полувыведения и минимальное влияние на системные факторы свертывания крови. Большинство пациентов, у которых отмечаются кровотечения, могут потребовать прекращения терапии тромболитическими и антикоагулянтными средствами, введение внутривенной инфузии и ручного регулирования давления, применяемые в пораженных сосудов. Следует рассмотреть возможность назначения протамина, если гепарин вводился в течение 4 часов до начала кровотечения. В исключительных случаях, когда пациент не реагирует на эти консервативные методы, может быть назначено взвешенное применение препаратов для переливания крови. Переливание криопреципитата, свежезамороженной плазмы и тромбоцитов следует рассматривать вместе с проведением повторных клинических и лабораторных оценок после каждого ввода. При применении инфузии криопреципитата желательно достичь уровня фибриногена в объеме 1 г/л. Следует также рассмотреть возможность применения антифибринолитических препаратов.
Нарушения со стороны иммунной системы
Нечасто: реакции повышенной чувствительности /анафилактоидные реакции (например аллергические реакции, включая сыпь, крапивницу, бронхоспазм, ангионевротический отек, гипотензию, шок или любые другие симптомы, связанные с аллергическими реакциями);
очень редко: серьезные анафилактические реакции.
В отдельных случаях наблюдалось транзиторное образование антител к Актилизе (в низких титрах), но клиническая значимость этого феномена не установлена.
Нарушения со стороны нервной системы
Очень редко: заболевания, связанные с нервной системой (например эпилептический приступ, судороги, афазия, нарушения речи, делирий, острый мозговой синдром, возбуждение, спутанность сознания, депрессия, психоз), чаще всего на фоне сопутствующих ишемических или геморрагических цереброваскулярных заболеваний.
Нарушения со стороны сердца
Как и в случае применения других тромболитических средств, нижеприведенные реакции отмечались как следствие инфаркта миокарда и/или приема тромболитических средств.
Очень часто: рецидивирующая ишемия / стенокардия, гипотензия и сердечная недостаточность / отек легких, реперфузионная аритмия (аритмия, экстрасистолия, предсердно-желудочковая блокада (вплоть до полной), мерцание (фибрилляция) предсердий, брадикардия, тахикардия, желудочковая аритмия, желудочковая фибрилляция, желудочковая тахикардия, электромеханическая диссоциация [ЭМП]);
часто: остановка сердца, кардиогенный шок и повторный инфаркт;
нечасто: митральная регургитация, легочная эмболия, другие формы системной эмболии / церебральная эмболия, дефект межжелудочковой перегородки.
Эти заболевания сердца могут привести к опасным для жизни больного последствиям, а также к смерти.
Нарушения со стороны сосудов
Нечасто: эмболия (развитие тромботической эмболии), которая может привести к соответствующим последствиям в пораженных органах.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Часто: тошнота, рвота.
Лабораторные анализы
Очень часто: снижение артериального давления;
часто: повышение температуры тела.
Травмы, отравления и процедурные осложнения
Редко: жировая эмболия (эмболизация кристаллами холестерина), что может привести к соответствующим последствиям в пораженных органах.
3 года.
Готовый раствор может храниться при температуре 2-80 С в течение 24 часов или в течение 8 часов при температуре не выше 25 °С.
Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °C в месте, недоступном для детей.
Полученный раствор можно развести в стерильном физиологическом растворе 0,9 % (9 мг/мл) для инъекций до получения минимальной концентрации 0,2 мг альтеплази на 1 мл.
Полученный раствор не рекомендуется разводить в воде для инъекций или в растворах для инфузий на основе углеводов, например, декстрозы через возможную мутность разбавленного раствора.
АКТИЛИЗЕ не следует смешивать с другими лекарственными средствами ни во флаконе для инфузий, ни в общей системе для внутривенного введения (даже с гепарином).
Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий по 50 мг во флаконе № 1 в комплекте с растворителем по 50 мл во флаконе №1.
По рецепту.
Берингер Ингельхайм Фарма ГмбХ и Ко. КГ, Германия.
Биркендорфер Штрассе 65, 88397 Биберах/Рисс, Германия.
Оставить комментарий может только зарегестрированный пользователь (Войти и Регистрация)
Поиск лекарств:
Новые препараты:
Новыие специализации врачей:
Новыие терминологии заболеваний: